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肝脏是人体重要器官，承担着代谢、解毒、造血、凝血等多种功能，但是如果肝脏不得不处理过多的糖分和脂肪，这些“甜蜜的负担”可能会成为沉重的负担，患上非酒精性脂肪肝（NAFLD）。NAFLD是全球慢性肝病的主要病因之一，如果不加控制，可能会进展为更严重的形式，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，甚至发展成肝细胞癌（HCC）。 肝细胞癌（HCC）是美国和欧洲增长最快的癌症，在我国和印度也观察到类似的趋势。随着人们的生活方式发生了变化，从更传统和均衡的食物转向更多的过度加工、高热量食物和含糖饮料，即我们通常所说的西方饮食（WD） ，肥胖、NASH、HCC等疾病的发生率不断攀升。 目前尚没有已批准的药物可以有效阻断NAFLD-NASH-HCC进程。那么，是否可以利用非侵入性、饮食限制（DR）为基础的方法来治疗这种疾病？ 在此基础上，间歇性禁食（IF）或其他形式的饮食干预，作为治疗肥胖和代谢疾病的可行干预措施，越来越受欢迎。而5 : 2禁食法，即个人每周不连续两天自愿放弃（或显著限制其热量）食物和高热量液体的摄入，是近年来最受欢迎的饮食干预。 近日，来自德国癌症研究中心的研究团队在知名期刊Cell Metabolism发表了一篇题为“A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARa and PCK1”的研究论文，结果发现，5:2禁食法可以预防NASH的发展，同时改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和纤维化，并限制HCC进展，其中，PPAR α和 PCK1 是介导NASH患者间歇性禁食益处的关键。
首先，为了探究间歇性禁食（IF）是否可以阻止 NASH 发展，研究者喂养8周龄雄性C57BL/6J小鼠富含糖和脂肪的西式饲料（WD）32周，诱导NASH的发生。 将一组喂养WD的小鼠接受 5:2禁食（WD-禁食组），包括每周两个不连续的禁食（食物剥夺但免费饮水，每个禁食周期持续 24 小时。由于小鼠主要在夜间活动，禁食周期开始于活动期（晚上7点）。 对照组分为两组，一组为喂养普通饲料的小鼠，实验期间可随意获得食物和水（Chow-对照组）；另一组为喂养WD的小鼠，实验期的32周内均可随意获得食物和水（WD-对照组）。
结果发现，与Chow-对照组相比，WD-对照组体重和脂肪量明显增加。 而与WD-对照组相比，WD-禁食组对WD诱导的肥胖具有抗性，血清胆固醇和空腹血糖水平更低，提示禁食小鼠的脂质和葡萄糖动态平衡有所改善。除此之外，WD-禁食组小鼠在肝脏脂肪变性、气球样变、炎症、肝纤维化等方面显著改善，提示5：2禁食法对抑制NASH的发展有积极影响。
紧接着，研究者探究了5：2禁食法是否影响小鼠的总热量摄入及全身代谢。有趣的是，结果显示，与两组对照组小鼠相比，接受5：2禁食法的WD-禁食组小鼠一周内的平均每日摄食量（kcal/鼠/天）无显著性差异。 研究者指出，其内在原因在于禁食小鼠表现出一种高摄食反应，在喂食的日子里，它们的食物摄入量显著增加，从而弥补了禁食日子里食物热量的不足。换句话说，5：2禁食介导的益处与总热量摄入无关。 全身代谢分析显示，WD-禁食组小鼠在禁食日时呼吸换气比值（RER）显著降低，耗氧量（VO2）降低，而脂肪酸氧化及生酮倾向增加。 随后，研究者还分析了禁食方案的哪些参数在抑制NASH疾病进展有关键作用。总的来说，不仅禁食开始的时间（活动期优于非活动期）及禁食周期的长度（24 小时优于 12 小时*2）起着重要作用，而且禁食周期数（每周 2 个周期优于 1 个周期）和饮食组成（更不健康的饮食需要更多的禁食周期）在介导禁食的益处中的作用同样不容小觑。
那么，5：2禁食法对NASH益处的内在机制是什么呢？研究人员通过蛋白质组、转录组和酶学分析对关键信号分子和途径进行探究，结果发现，禁食广泛影响多个促生长和炎症通路，部分解释了NASH中的禁食益处。 除此之外，更为重要的是，NASH小鼠及人类患者样本中，都发现了过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和糖皮质激素信号诱导的PCK1的表达降低，而在禁食期间显著上调，这两个分子协同作用，通过促进脂肪酸氧化、酮体生成等，进而介导禁食益处。 值得注意的是，只有在活动期（晚上7点-7点）开始禁食才能诱导糖皮质激素信号传导和PCK1的表达。 之后，研究者利用AAV8载体组合敲除Ppara和Pck1 时，消除了禁食对炎症和纤维化的有益结果；而单独或共同过表达Ppara或Pck1，肝脏甘油三酯和脂肪变性有所改善。 最后，研究者探究了5：2禁食法在NASH上的治疗潜力。结果显示，接受5:2禁食治疗的小鼠表现出肝脏重量、肝脏甘油三酯、肝脏脂肪变性、纤维化、髓细胞（MHCII）和淋巴细胞（CD8）浸润显著降低，有力说明5：2禁食对于治疗NASH疾病上的可行性。与此同时，禁食小鼠肝肿瘤发生率和肿瘤数量明显降低，提示有效减弱了NASH向HCC的转变。
综上所述，研究者在NASH和NASH-HCC两种不同的小鼠模型中验证了5：2禁食法对于改善NASH和纤维化并减缓肝癌发展的有效性，是一种十分有前景的NASH和肝癌的治疗方法，值得进一步探索其在人体的治疗潜力。 参考文献： [1] Gallage S, Ali A, Barragan Avila JE, et al. A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1. Cell Metab. 2024 May 2:S1550-4131(24)00135-9. 撰稿 | 青叶 编辑 | lcc |
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