【原】【文献快递】立体定向放射外科治疗肝癌、胰腺癌、胆管癌脑转移瘤患者

《Cancers (Basel)》杂志 2024 年25日在线发表美国University of Pittsburgh Medical Center的Zhishuo Wei , Priyanka Srinivasan , Ritam Patel , 等撰写的《立体定向放射外科治疗肝癌、胰腺癌、胆管癌脑转移瘤患者。Stereotactic Radiosurgery for Patients with Brain Metastases from Hepatopancreaticobiliary Cancers》（doi: 10.3390/cancers16091665.）。

肝胰胆(HPB)癌脑转移极为罕见，预后极差。从诊断出脑转移后，HPB癌症患者通常有几个月的预期寿命。由于罕见，没有关于如何治疗HPB恶性肿瘤脑转移的既定方案。立体定向放射外科提供了门诊无创治疗脑转移瘤的优势。

我们的目的是回顾性回顾HPB脑转移患者SRS治疗后的预后，以寻找HPB脑转移的最佳放射给药剂量。我们的研究表明，SRS可以达到每个肿瘤94.7%的局部肿瘤控制率，并且可以治疗新发生的脑转移瘤。本研究的良好结果表明，SRS在控制HPB脑转移方面是有效的，并有助于保持患者的生活质量。

背景:

立体定向放射外科(SRS)在肝胰胆管(HPB)癌脑转移患者中的作用尚未确定。作者介绍了一个单中心的HPB癌症患者的经验，当他们的癌症扩散到脑部时，他们接受了SRS治疗。

肝细胞癌(HCC)、胆管癌(CCC)和胰腺癌(PCC)的脑转移非常罕见，发病率分别为0.2-2.2%、0.5-1.4%和0.3-0.6%。这些原发恶性肿瘤的脑转移往往是原发疾病的晚期表现。这些恶性肿瘤的脑转移患者预后较差，诊断为脑转移后的生存期分别为1 -8.4个月，2.5 - 3.7个月，HCC、CCC和PCC的生存期分别为3.9 - 7.4个月。近年来，先进的全身治疗疗法的发展，以及随之而来的更长的潜在生存期，导致对这些恶性肿瘤脑转移的认识增加。目前尚无肝胰胆(HPB)源性脑转移患者的治疗指南。治疗方案包括手术切除、立体定向放射外科(SRS)和全脑放疗(WBRT)。

SRS是一种有效的非侵袭性原发性或补救性策略，用于一系列更常见的转移性癌症，扩散到大脑。结果常规报道1年局部肿瘤控制率>85%。在本研究中，我们旨在回顾性回顾HPB源性脑转移患者SRS治疗后的预后，以寻找HPB脑转移患者的最佳放射给量。

方法:

我们调查了1987-2022年间18000名患者的伽玛刀SRS治疗数据库。总共有19例转移性HPB癌患者(13例男性)，其中76例脑转移。SRS治疗的中位年龄为61岁(范围:48-83岁)。原发部位为肝细胞癌(HCC, 11例)、胆管癌(CCC, 2例)、胰腺癌(PCC, 6例)。Karnofsky Performance Score (KPS)中位数为80(范围:50-90)。2例患者接受了SRS治疗前分割全脑放疗(WBRT)， 8例患者接受了SRS治疗前手术切除。所有SRS在一次疗程中交付。中位边缘剂量为18 Gy(范围:15-20)。中位累积肿瘤体积为8.1 cc(范围:1.0-44.2)。

1. 病人的特点

我们对1987年至2022年在匹兹堡大学医学中心(UPMC)接受伽玛刀SRS治疗的18,000名患者的前瞻性数据库进行了回顾性分析。如果患者有HPB原发性癌的病理诊断，如果他们有转移到大脑的疾病，放射成像研究证实，包括计算机断层扫描(CT;2.5 mm轴向切片)和/或T1磁共振成像(MRI;1.5 mm轴向片)与对比剂。

患者和影像学特征见表1。所有数据收集都符合我们机构伦理审查委员会批准的结果评估目标。共有19例HPB原发癌脑转移患者(13例男性)(11例HCC;6 PCC;2个CCC)被识别。原发疾病诊断的中位年龄为61岁(范围:45-80岁)。从原发性癌到脑转移的中位时间为16个月(范围:0-130个月)。SRS的中位年龄为61岁(范围:48-83岁)。11例患者报告了活动性全身性疾病。SRS的中位KPS为80(范围:50-90)。在15例有组织病理学资料的患者中，13例为腺癌，1例为鳞状细胞癌，1例合并腺癌和鳞状细胞癌。SRS治疗前治疗包括2例全脑放疗(WBRT)和8例开颅减瘤细胞手术。同时进行的全身性疾病治疗包括细胞毒性化疗(4例)和免疫治疗(3例)。在SRS时，17例患者出现神经症状或体征。

2. 放射治疗技术

我们之前的出版物概述了伽玛刀SRS治疗程序的技术方面。在将立体定向框架连接到患者头部之前，患者接受静脉清醒镇静和局部麻醉注射。双剂量钆对比剂(gadopentetate dimeglumine 469 mg/mL, 0.2 mL/kg)用于在稳态(SPGR)脑MRI序列(1.5 mm轴向切片)中进行高分辨率破坏梯度回波采集以定位肿瘤。轴向快速旋转超声T2加权3mm全脑成像。在剂量计划过程中绘制肿瘤体积轮廓。在这项研究中使用了各种型号的Leksell伽玛刀。患者在同一天出院回家。

用于确定处方最大剂量和肿瘤边缘剂量的因素包括原发肿瘤组织病理学、与附近关键神经结构(如视神经装置)的关系、肿瘤体积和先前的脑辐射暴露。在可行的情况下，远离关键区域的小肿瘤接受更高的边缘剂量。

共有76例HPB转移患者接受了SRS治疗，每位患者中位脑肿瘤数为3个(范围:1-16个)。中位边缘剂量和最大剂量分别为18 Gy(范围15 - 20 Gy)和32 Gy(范围18.8 - 40.1 Gy)。中位等剂量为50%(范围45-80%)。中位累积肿瘤体积8.1 cc(范围:1.0-44.2 cc)，中位累积12 Gy体积13.1 cc(范围:2.2-46.8 cc;表2)。

3. 患者随访

在SRS治疗后的第一年，患者每隔3个月接受一次MRI检查。若未发现新的脑转移灶，则此后影像学随访时间间隔延长至6个月。每次临床随访均行高清晰度MRI(带对比和不带对比)，以确定SRS后的肿瘤反应。神经肿瘤脑转移瘤反应评估(RANO-BM)标准用于描述特异性肿瘤反应。局部肿瘤进展确定为治疗肿瘤扩大>20%。完全响应定义为所有增强信号完全消失。部分缓解被定义为肿瘤大小减小50%以上。不符合上述类别的肿瘤被定义为稳定的疾病。远处肿瘤进展被确定为先前未经SRS治疗的区域的额外肿瘤发展。对于已治疗或先前未治疗的肿瘤进展的患者，建议重复SRS。放射副反应(AREs)包括反应性脑水肿、暂时性治疗相关反应性增大和肿瘤囊肿延迟发展。

4. 研究端点

总生存期(OS)和局部肿瘤控制(LTC)是本研究的主要结果。使用SRS日期与最后一次临床随访日期或死亡日期之间的时间间隔计算总生存期。LTC使用SRS日期与确认持续肿瘤进展日期或最后一次放射随访日期之间的时间间隔来计算。DTC是用SRS日期和新发未治疗肿瘤或最后一次放射随访日期之间的时间间隔来计算的。

5. 统计分析

使用Excel版本2021 (Microsoft, Redmond, WA, USA)记录和分析患者、SRS和结局特征。使用Prism Version 9 (GraphPad, San Diego, CA, USA)进行Kaplan-Meier统计分析，绘制OS、LTC和DTC曲线和比率。表中的信息表示为平均值+/−标准差(中位数[范围])或数字(%)。所有的数值都四舍五入到小数点后两位。

结果:

SRS治疗后患者的中位总生存期(OS)为7个月(范围1-79个月)。4例患者在SRS治疗后出现局部肿瘤进展，从SRS治疗到进展的中位时间为8.5个月(范围:2-15)。在接受治疗的76个肿瘤中，72个肿瘤表现出局部控制。患者局部肿瘤控制率为78.9%。每个肿瘤的局部肿瘤控制率为94.7%。4例患者在SRS治疗后中位6.5个月(范围:2-17)发生新的脑转移。没有患者出现放射副反应(AREs)。在最后一次随访中，18名患者死亡，全部死于全身性疾病进展。

1. 总生存期

SRS后的患者结果见表3。SRS后中位生存期为7个月(范围:1-79个月)。在最后一次随访中，18名患者死亡。所有患者的死亡均与全身性疾病进展有关。SRS的6、12和24个月生存率分别为66.7%、40%和20%。诊断为PCC、HCC和CCC的患者在SRS后的中位总生存期分别为7、9和2个月。

2. 肿瘤控制和放松副反应

总共有4例患者(21.1%)在初始SRS和重复SRS治疗后仍显示局部肿瘤进展。从初始SRS到确认治疗的肿瘤进展的中位时间为8.5个月(范围:2-15个月)。在76个接受治疗的肿瘤中，只有4个肿瘤进展。每个肿瘤的局部肿瘤控制率为94.7%。4例患者(21.1%)发生新的脑转移。从初始SRS到远处肿瘤进展的中位时间为6.5个月(范围:2-17个月)。4例患者均再次行SRS。无患者在SRS后出现不良放射反应(AREs)。HPB患者的总生存期、局部肿瘤控制和远处肿瘤控制的Kaplan-Meier生存曲线如图1所示。

讨论:

与肺癌、肾癌和乳腺癌相比，HPB脑转移是罕见的。这些癌症的系统管理的改善导致了生存率的提高和对晚期脑转移可能性的认识。在一系列HCC患者中，Nam等报道了86例患者原发癌诊断到脑转移诊断的中位间隔为20.1个月(范围:0-144.1个月)。同样，Frega等人报道了5例患者，从最初诊断到发生脑转移的中位时间为15.7个月(7.3-52.8个月)[12]。Jordan等人报道了24例胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adencarcinoma, PDAC)患者，诊断间隔中位数为17个月。在本系列中，两名患者罕见地同时诊断为原发性和脑转移。一名患者仅在脑转移的SRS后确诊原发癌症。原发癌和脑转移诊断之间的中位间隔为16个月(范围:0-130个月)。HCC、CCC和PCC的时间间隔分别为22、31和9.5个月。

1. 分割全脑放疗(WBTR)与外科

在引入SRS治疗之前，HCC、CCC和PCC的脑转移灶要么接受原发性WBRT治疗，要么接受手术切除，之后通常进行WBRT治疗。Han等报道了33例HCC患者诊断脑转移瘤后的中位OS为10.4周。作者指出，与仅接受类固醇治疗的患者相比，接受手术治疗或在WBRT后接受手术治疗的患者存活时间更长(25.3周)。同样，Choi等回顾性分析了62例脑转移的HCC患者，并报道了诊断脑转移后6.8周的OS。作者指出，5例接受手术切除和WBRT的患者的中位生存期为33.6周(95% CI: 2.0-65.2)。相比之下，他们注意到32例仅接受手术切除或放射治疗的患者的中位生存期为10.0周。25例接受皮质类固醇治疗的患者仅存活中位数为2.0周。这些结果强调了多模式管理方法对优化这些疑难癌症预后的重要性。

Dodoo等报道了19例CCC脑转移患者在手术切除、放疗或两者同时治疗后的中位生存期为6.5个月，而仅接受支持性治疗的4例患者的中位生存期为0.8个月。D 'Andrea等发现，与保守治疗的患者(中位数:0.8个月，95% CI: 0.1-1.5)相比，接受分割放疗或SRS的患者的中位生存期(10.2个月，95% CI: 3.8-16.9)有所改善。Frega等报道了6例中位生存期为3.7个月(范围:0.9-17.8)的CCC患者。

关于PCC患者的病例系列有限。Matsumoto等报道了20例PCC患者手术切除后的平均生存期超过2年，而未经治疗的平均生存期为2.5个月。Park等报道了两名未从WBRT中获益的PCC患者。

2. 立体定向放射外科的作用

SRS已经成为一种微创治疗方法，可以在单次治疗中安全有效地治疗脑转移患者。很少有研究报道主要通过SRS治疗HPB脑转移的结果。目前讨论的文献总结如表4所示。

Nam等报道，32例接受手术切除或SRS治疗的HCC患者的中位OS改善为16.0周，而仅接受WBRT或保守治疗的54例患者的中位OS改善为4.2周(p < 0.001)。然而，未见作者报道单独接受SRS治疗患者的OS结果。D 'Andrea等发现4例接受SRS治疗的CCC患者的中位生存期为6.6个月(范围:3.1-16.9)。Jordan等报道了两例经SRS治疗的PDAC患者在脑转移诊断后分别存活了1.8个月和6.0个月。我们的研究报告SRS后的总中位生存时间为8个月(范围1-79个月)。HCC、CCC和PCC原发癌诊断脑转移后的中位生存时间分别为9个月、2个月和7个月。对于HCC和PCC，我们的中位OS值明显高于文献中。我们低于报告的CCC中位OS可能归因于两例患者的小样本量。

对SRS治疗的反应与多种因素有关，包括肿瘤组织学和肿瘤体积、既往WBRT史和SRS边缘剂量。目前文献中各种原发肿瘤脑转移的SRS LTC率均超过85%，中位边缘剂量范围为18-24 Gy。然而，使用中位边缘剂量为18 Gy(范围:10-20)，Paudel等记录了53例仅来自原发胃肠道癌的脑转移患者的12个月LTC为57.21%，较高的放射给量增加了控制率。SRS和局部肿瘤进展之间的中位时间为4.2个月(范围:1-33.3)。在对23例HCC患者的回顾性研究中，Han等报道，在单因素和多因素分析中，大于18 Gy的边缘剂量预示着较好的结果(p = 0.010)。中位边缘剂量为18 Gy(范围:15-20 Gy)，我们的研究报告了每位患者的总体LTC率为78.9%，每个肿瘤的LTC率为94%，从初始SRS到局部肿瘤进展的中位时间为8.5个月(范围:2-15)。SRS治疗后总DTC率为78.9%。对于体积较小的肿瘤，20 Gy的边缘剂量可以改善肿瘤反应而不增加相关风险。然而，分析SRS治疗后HPB脑转移患者的脑转移数目、累积脑转移数目、总体(KPS)状态以及全身治疗的效果将是一个有趣的研究。由于HPB脑转移的罕见性，未来的多中心研究需要进行全面的分析。

与接受WBRT或手术的患者相比，重要的是要认识到SRS通常适用于KPS评分高且预后因素较好的患者，例如数目有限的脑转移。虽然过去的研究已经证明了SRS在大量脑转移患者中的安全性和有效性，但那些患有柔脑膜疾病的患者通常接受WBRT。同样，大体积脑转移引起急性神经系统症状的患者预后较差，不是SRS的理想候选者。这些因素部分解释了本研究中观察到的良好结果。本研究强调了仔细选择HPB源性脑转移的SRS理想候选者的重要性。对于合适的患者，SRS在治疗HPB脑转移中非常有益。

3. SRS和系统性HPB癌症治疗

近年来，肝胆道肿瘤，特别是肝细胞癌和胆道癌的系统治疗已经发生了显著的变化。一个有希望的途径是放疗与各种全身治疗之间的潜在合作。令人感兴趣的一个方面是空间合作的概念，其中SRS或放疗的提供与靶向治疗或免疫治疗相结合，这有望克服治疗耐药性并最大限度地控制肿瘤。辐射本身因其免疫原性作用而得到认可，促使人们研究其在增强针对HPB肿瘤的全身免疫反应中的作用。这些协同方法突出了一个充满活力的研究领域，具有进一步推进HPB癌症管理的潜力，值得在未来的研究中继续探索。

4. 神经系统反应

HPB癌脑转移患者通常表现为精神状态改变、癫痫发作和头痛。D 'Andrea等报道，在9例伴有脑转移的CCC患者中，3例出现癫痫发作，3例出现精神状态改变，2例出现头痛。Lemke等总结了11例脑转移合并PCC的病例报告。11例报告病例中有9例记录有头痛的表现。在本研究中，SRS治疗时的中位KPS为80。只有4名患者报告了肿瘤进展导致的症状恶化。我们承认，这在一定程度上是由于复发后患者的生存期较短。考虑到首要目标应该是舒适管理，SRS治疗被证明是管理这些患者颅内疾病的一个有价值的选择，同时最大限度地提高患者的剩余生活质量。

5.放射副反应

文献报道的脑转移灶ARE发生率为5%- 20%。Han等发现12.5%的肝细胞癌脑转移患者接受SRS治疗后出现中枢神经系统辐射相关的神经毒性。在我们的研究中，没有患者发展为AREs，但这可能部分与这些进袭性癌症相对较短的生存期有关。目前，剂量处方代表了一种平衡肿瘤控制与AREs风险的尝试。

6. 局限性

本研究主要受其回顾性研究性质的限制。此外，这项研究代表了单个机构在35年期间的经验。表现为HPB脑转移的患者是异质人群，有不同的全身性疾病治疗。未来的多中心研究有必要加强我们的结论，并阐明SRS在治疗这些罕见的HPB源性脑转移中的长期作用。

结论:

从HPB癌转移到脑的扩散发生在原发疾病的晚期。在本研究中，所有死亡患者最终死于原发性疾病进展。SRS治疗是一种非侵袭性策略，可最大限度地保持生活质量，与现有文献相比，我们的结果报告了良好的结果。SRS应被视为HPB癌脑转移扩散患者的主要治疗策略之一。

SRS代表了转移到脑部的HPB癌症的最佳一线治疗方法。虽然在一次或多次SRS治疗后，所有患者都实现了局部脑肿瘤控制，但生存时间仍然很短。在未来，更好的系统治疗选择加上SRS治疗可能会进一步提高这些高度侵袭性癌症的总生存率和生活质量。