2024年FDA批准X4 Pharmaceuticals公司Xolremdi胶囊上市用于治疗12岁及以上患有WHIM综合征的患者

WHIM综合征是一种罕见的原发性免疫缺陷和慢性中性粒细胞减少症的合并疾病，由CXCR4受体功能障碍引起，导致白细胞从骨髓向外周循环的动员受损。WHIM综合征以其四种典型表现命名：疣、低γ -球蛋白血症、感染和骨髓增生症。WHIM综合征患者的特点是血液中性粒细胞(中性粒细胞减少症)和淋巴细胞(淋巴细胞减少症)水平低，因此，会经历严重或频繁的感染。据估计，目前美国至少有1000人被诊断患有WHIM综合征。

药物名称：Xolremdi™ (Mavorixafor)

胶囊：100 mg

建议用量：体重超过50公斤：每日一次口服400 mg；体重小于或等于50公斤:每日一次口服300 mg。在禁食一夜后空腹服用Xolremdi，并在进食前至少30分钟服用

适应症：Xolremdi™ (Mavorixafor)是一种CXC趋化因子受体4拮抗剂，适用于12岁及以上患有WHIM综合征(疣、低γ球蛋白血症、感染和骨髓增生)的患者，以增加循环中成熟中性粒细胞和淋巴细胞的数量。

作用机制：Xolremdi™ (Mavorixafor)是一种口服的CXC趋化因子受体4 (CXCR4)拮抗剂，可阻断CXCR4配体基质衍生因子-1a (SDF-1a)/CXC趋化因子配体12 (CXCL12)的结合。SDF-1/CXCR4在白细胞进出骨髓间室的运输和归巢中发挥作用。WHIM综合征患者中发生的CXCR4受体基因功能突变的增加导致对CXCL12的反应性增加和骨髓中白细胞的保留。Mavorixafor抑制与WHIM综合征相关的野生型和突变的CXCR4变体对CXCL12的反应。用Mavorixafor治疗会增加骨髓中中性粒细胞和淋巴细胞进入外周循环的动员。

Xolremdi™ (Mavorixafor)由美国的X4 Pharmaceuticals, Inc.研发。一项52周随机、双盲、安慰剂对照部分证实了XOLREMDI（NCTO3995108）对12岁及以上WHIM综合征患者的疗效。入选的患者具有与WHIM综合征一致的CXCR4基因型确认变体，并且确认绝对中性粒细胞计数(ANC)为≤400细胞/uL。允许患者继续(但不开始)免疫球蛋白治疗在相同的剂量。不允许使用其他CXCR4拮抗剂。

31名患者以1:1的比例随机分配，接受安慰剂(N=17)或XOLREMDI (N=14)治疗，每天一次，持续52周。XOLREMDI治疗WHIM综合征患者的疗效是基于绝对中性粒细胞计数(ANC)、绝对淋巴细胞计数(ALC)的改善和感染的减少。

对于ANC，在整个研究过程中，在24小时内超过500个细胞/uL的ANC阈值(TATANc)的平均时间(小时)进行了4次评估(每3个月一次，共12个月)。52周期间的结果显示，TAT_ANC在接受治疗的患者中具有统计学意义XOLREMDI (LS平均值[SE] 15.0[1.89]小时)与安慰剂(2.8[1.52]小时)相比(p <0.0001)(见表1和图1。

Table 1Mean Time (hours) Above ANC Threshold (TATANC) in Study 1

Figure 1 TAT_ANC Over Time (Hours) (LS Mean ± 95% CI) by Treatment Group (Study 1)

对于ALC，在整个研究过程中，在24小时内超过1,000个细胞/uL的ALC阈值(TAT_ALc)的平均时间(小时)被评估了4次(每3个月一次，共12个月)。52周期间的结果显示，XOLREMDI治疗患者的TAT_ALc (LS平均值[SE] 15.8[1.39]小时)显著高于安慰剂(4.6[1.15]小时)(p<0.0001)。

使用Win-Ratio方法，在由总感染评分和总疣变评分组成的复合终点中进一步评估XOLREMDI的疗效(表2)。Win-Ratio为2.76（XOLREMDI治疗患者“获胜”的对数除以安慰剂患者“获胜”的对数）

Table 2 Win-Ratio Analysis* for the Composite Clinical Efficacy Endpoint Based on Total Infection Score and Total Wart Change Score

对该复合终点的各个组成部分的分析显示，与安慰剂治疗的患者相比，XOLREMDI治疗的患者总感染评分(按感染严重程度加权)降低了约40%。与安慰剂治疗患者相比，XOLREMDI治疗患者的年化感染率降低了约60% [LS平均(SE) 1.7(0.5)] [LS平均(SE) 4.2(0.7)]。在52周期间，XOLREMDI治疗组和安慰剂治疗组的总疣变化评分没有差异。

禁忌症：与高度依赖CYP2D6的药物一起使用清除。

不良反应：最常见的不良反应(≥10%)为血小板减少、糠疹、皮疹、鼻炎、鼻出血、呕吐和头晕。

警告和注意事项：

1、胚胎-胎儿毒性：可能对胎儿造成伤害。建议有生育潜力的妇女采取有效的避孕措施。

2、QTc间期延长：纠正任何可改变的危险因素，在基线时评估QTc，并在治疗期间根据临床指示监测QTc。由于药物-药物相互作用，可能需要减少XOLREMDI剂量或停药。

合成路线：

参考文献：

[1]https://www.accessdata./drugsatfda_docs/label/2024/218709s000lbl.pdf

[2]https://investors./news-releases/news-release-details/x4-pharmaceuticals-announces-fda-approval-xolremditm-mavorixafor

[3]Weiyuan Liu, Siju Bi, Ting Tian, Ting Zhou, Kuaile Lin, and Weicheng Zhou. Novel and Practical Synthesis of Mavorixafor. Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 6, 1831–1836.

[4]US20040019058A1

[5]US5952307A