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雅美罗
快速 导航 药品名称通用名称：托珠单抗注射液 商品名称：雅美罗® ACTEMRA® 英文名称：Tocilizumab Injection 汉语拼音：Tuozhudankang Zhusheye 成份主要活性成分：托珠单抗 托珠单抗是一种重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞通过DNA重组技术制得。 分子式：C6428H9976N1720O2018S42 (仅多肽部分) 分子量：144 985 Da (仅多肽部分) 辅料包括：蔗糖、聚山梨酯80、十二水合磷酸氢二钠、二水合磷酸二氢钠和注射用水。 【性状】 澄清至半透明的无色至淡黄色液体。 适应症本品用于治疗对改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。托珠单抗与甲氨蝶呤（MTX）或其它DMARDs联用。 【规格】 80mg/4ml 200mg/10ml 400mg/20ml 用法用量一般用法 托珠单抗的成人推荐剂量是8mg/kg，每4周静脉滴注1次，可与MTX或其它DMARDs药物联用。出现肝酶异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将托珠单抗的剂量减至4mg/kg。 需由医疗专业人员以无菌操作方法将托珠单抗用0.9%的无菌生理盐水稀释至100ml。 建议托珠单抗静脉滴注时间在1小时以上。 对于体重大于100kg的患者，每次推荐的滴注剂量不得超过800mg（见【药代动力学】部分）。 剂量调整建议： （见【注意事项】实验室检查部分） 肝酶异常 实验室检查值 措施 > 1～3倍正常值上限（ULN） 适当调整联用的DMARDs的剂量； 如果氨基转移酶在此范围内持续增加，可将托珠单抗的剂量减至4mg/kg或中止用药，直至氨基转移酶恢复至正常水平； 如果临床允许，可按4mg/kg或8mg/kg的剂量重新开始给予托珠单抗。 > 3～5倍ULN (需重复检验以证实)。 中止给予托珠单抗，直至恢复至<3倍ULN，然后按照上述>1~3倍ULN情况的建议进行给药； 若持续增加至>3倍ULN，则停止给予托珠单抗。 > 5倍ULN 停止给予托珠单抗。 中性粒细胞绝对计数（ANC）降低 实验室检查值（细胞×109/L） 措施 ANC > 1 维持原剂量。 ANC 0.5～1 中止给予托珠单抗； 当ANC恢复至>1×109/L时，如果临床允许，可按4mg/kg的剂量重新开始给予托珠单抗，可增加至8mg/kg。 ANC < 0.5 停止给予托珠单抗。 血小板计数降低 实验室检查值（细胞×103/ml） 措施 50～100 中止给予托珠单抗； 当血小板计数恢复至>100×103/ml时，如果临床允许，可按4mg/kg的剂量重新开始给予托珠单抗，可增加至8mg/kg。 < 50 停止给予托珠单抗。 特殊用药说明 肾功能损伤患者：轻度肾功能损伤患者无需调整剂量（见【药代动力学】特殊人群的药代动力学部分）。尚未在中度至重度肾功能损伤患者中研究托珠单抗的用药情况。 肝功能损伤患者：尚未对托珠单抗在肝功能损伤患者的安全性和有效性进行研究（见【注意事项】的一般事项部分）。 使用特殊说明、操作及处置 用药前，应对注射药物目检是否含有颗粒物或出现颜色改变。 只有药物溶液呈澄清至半透明，无色至淡黄色，且无肉眼可见颗粒物时，才可以用于滴注。 根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，从100ml无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等量生理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释，且最终体积为100ml。混匀溶液，小心倒置以避免产生气泡。 未使用或过期药物的处置： 应将药物在环境中的释放减少到最低。药物不可随废水一同处理，并避免和家庭垃圾一并丢弃。若当地已建立“回收系统”，请应用该系统进行处理。 配好的注射液：用0.9%的生理盐水配好的托珠单抗注射液，在30℃内，其理化性质可保持稳定24小时。从微生物学的观点看，配好的液体应立即使用。如果不能立即使用，应由使用者负责控制存储时间及存储条件，即在2~8℃下不超过24小时。 不良反应临床试验 对托珠单抗在5项III期双盲对照试验及其延长期的安全性进行了研究。 全部对照人群包括每项核心研究的双盲期从随机分组至首次改变治疗方案或完成2年治疗期的所有患者。其中4项研究的双盲对照期为6个月，另一项双盲对照期为2年。在这些双盲对照研究中，接受托珠单抗4mg/kg联用MTX的患者有774人，托珠单抗8mg/kg联用MTX或其它DMARDs的患者有1870人。单用托珠单抗8mg/kg的患者有288人。 全部暴露人群包括在临床研究中双盲对照期或开放性延长期内至少接受了一剂托珠单抗的所有患者。本人群共有4009例患者，其中有3577例接受了至少六个月的治疗，有3296例至少治疗了1年，2806例至少治疗了2年，1222例治疗了3年。 根据临床上对患者的重要性列出了药物不良反应。定义的频率为：很常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），不常见（≥1/1000至<1/100）。 全部对照人群中单独应用托珠单抗或联用MTX或其它DMARDs治疗的类风湿关节炎（RA）患者药物不良反应总结 器官系统分类 很常见 常见 不常见 感染和侵染 上呼吸道感染 蜂窝织炎、口唇单纯疱疹、带状疱疹 憩室炎 胃肠道疾病 腹痛、口腔溃疡、胃炎 口腔炎，胃溃疡 皮肤及皮下组织疾病 皮疹、瘙痒、荨麻疹 神经系统疾病 头痛、眩晕 实验室检查 肝氨基转移酶升高、体重增加 总胆红素升高 血管疾病 高血压 血液及淋巴系统疾病 白细胞减少症、中性粒细胞减少症 代谢及营养性疾病 高胆固醇血症 高甘油三酯血症 一般疾病与用药部位疾病 外周水肿、超敏反应 呼吸、胸廓和纵隔疾病 咳嗽、呼吸困难 眼病 结膜炎 肾病 肾结石 内分泌疾病 甲状腺功能减退 感染 在6个月的对照试验中，托珠单抗8mg/kg+DMARD组患者与安慰剂+DMARD组患者中感染事件的发生率分别为127 例/100病例年与112例/100病例年。在全部暴露人群中，托珠单抗+DMARD组总体感染事件的发生率为108例/100病例年。 该项6个月的对照试验还显示，托珠单抗8mg/kg+DMARD组严重感染（细菌、病毒和真菌）的发生率为5.3例/100病例年，而安慰剂+DMARD组为3.9例/100病例年。在单药治疗试验中，托珠单抗组严重感染的发生率为3.6例/100病例年，而MTX组为1.5例/100病例年。 在全部暴露人群中，严重感染的总体发生率为4.7例/100病例年。报告的严重感染（其中一些含致死性结局）包括肺炎、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症、细菌性关节炎。还报告了一些机会性感染病例。 胃肠穿孔 在6个月的临床对照试验中，接受托珠单抗治疗患者的胃肠穿孔的总体发生率为0.26例/100病例年。在全部暴露人群中，胃肠穿孔的总体发生率为0.28例/100病例年。在托珠单抗治疗报告的胃肠穿孔中，一般将其报告为憩室炎并发症（包括全身化脓性腹膜炎、下消化道穿孔、瘘和脓肿）。 输液反应 在6个月的对照试验中，报告的与输液相关的不良反应（发生在输液期间或完成输液24小时内）在托珠单抗8mg/kg+DMARD组为6.9%，在安慰剂+DMARD组为5.1%。在输液期间发生的主要不良反应为高血压发作，而在完成输液24小时内发生的主要不良反应为头痛和皮肤反应（如皮疹，荨麻疹）。这些反应不影响治疗。 3778名患者中共有6名出现速发过敏反应，但4mg/kg剂量组速发过敏反应的发生率比8mg/kg剂量组高数倍。在3778例接受托珠单抗治疗的双盲对照和开放性临床研究中发生了13例与托珠单抗相关的、有临床意义的超敏反应，需立即停止治疗（发生率为0.3%）。这些反应一般发生在第2至第5次输注托珠单抗期间（见【注意事项】的一般事项部分）。 免疫原性 在6个月的对照临床试验中，共2876名患者接受了抗托珠单抗抗体的检测。有46名患者（1.6%）抗托珠单抗抗体阳性，其中有5人因发生了药物相关的超敏反应而退出研究，30名（1.1%）患者产生了中和抗体。 恶性肿瘤 在24周对照试验期间，在托珠单抗组诊断出15例恶性肿瘤，在对照组诊断出8例恶性肿瘤。托珠单抗组（1.32例事件/100患者年）与安慰剂+DMARD组（1.37例事件/100患者年）的暴露调整发生率相似。 在全部暴露人群，恶性肿瘤发生率与在24周对照期的结果一致。 实验室异常 血液学异常 中性粒细胞 在6个月的对照试验中，托珠单抗8mg/kg+DMARD组有3.4%的患者出现中性粒细胞计数低于1 ×109/L，而安慰剂+DMARD组患者<0.1%。ANC低于1×109/L的病例中，约有一半出现在开始治疗的8周内。托珠单抗8mg/kg+DMARD组报告有0.3%的患者计数低于0.5 ×109/L（见【注意事项】实验室检查部分）。中性粒细胞低于1 ×109/L的情况与严重感染的发生率之间无明显的关系。 在全部对照和全部暴露人群中，中性粒细胞计数的下降方式和发生率与6个月对照试验数据一致。 血小板 在6个月的对照试验中，托珠单抗8mg/kg联合传统DMARDs治疗组中有1.7%的患者血小板计数低于100×103/μl，而安慰剂联合传统DMARDs治疗组<1%，未发生相关出血事件（见【注意事项】实验室检查部分）。 在全部对照和全部暴露人群中，血小板计数的下降方式和发生率与6个月临床对照试验中所得的结果相似。 肝酶升高 在6个月的对照试验中，在接受托珠单抗8mg/kg的患者中有2.1%丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶（ALT/AST）升高3倍以上，MTX组为4.9%，托珠单抗8mg/kg+DMARD组为6.5%，安慰剂+DMARD组为1.5%。在应用托珠单抗的同时加用有潜在肝毒性的药物（如MTX），会使氨基转移酶升高的发生率增加。在单独应用托珠单抗治疗组中，0.7%的患者ALT/AST升高5倍以上，托珠单抗+DMARD组则为1.4%，这其中的大部分患者都停止了托珠单抗治疗（见【注意事项】实验室检查部分）。这些氨基转移酶的升高不伴随任何临床相关的直接胆红素升高，也不伴随有临床表现的肝炎或肝功能不全。所有对照人群中接受托珠单抗8mg/kg+DMARD治疗的患者在常规实验室检查期间，间接胆红素高于正常上限的发生率为6.2%。 在全部对照和全部暴露人群中，ALT/AST的升高方式和发生率与6个月对照试验数据一致。 血脂参数升高 在6个月的对照试验中，接受托珠单抗治疗的患者进行常规实验室检查发现血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯）升高。在临床试验托珠单抗治疗组中，约有24%的患者总胆固醇出现持续升高> 6.2mmol/L (240mg/dl)，约有15%的患者低密度脂蛋白持续升高至3 4.1mmol/L (160mg/dl) 。 大部分患者的致动脉粥样硬化指数不会升高，且使用降脂药物对总胆固醇升高进行治疗有效。 在全部对照和全部暴露人群中，血脂的升高方式和发生率与6个月对照试验数据一致。 上市后经验 除报道使用托珠单抗治疗期间的致死性速发过敏反应以外，上市后治疗的安全性与临床试验数据一致（见【注意事项】一般注意事项部分）。 禁忌注意事项一般事项感染（包括严重感染） 已有报道，接受免疫抑制剂（包括托珠单抗）治疗类风湿关节炎的患者发生了因细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、原虫或其他机会性病原体引起的严重感染，甚至致死性感染。最常见的严重感染包括肺炎、尿道感染、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症和细菌性关节炎。使用托珠单抗治疗发生的机会性感染包括结核菌、隐球菌、曲菌、念珠菌和肺孢子虫感染。临床试验中未报告的其他严重感染也可能发生（如组织胞浆菌、球孢子菌、李斯特菌感染）。患者表现为播散性而非局部感染，通常在合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇，这类药物在治疗类风湿关节炎以外，还可使患者易感。 对感染活动期（包括局部感染）患者不得给予托珠单抗。下列患者在开始托珠单抗治疗前应进行利益风险评估： l 慢性或复发性感染； l 暴露于结核病； l 有严重或机会性感染史； l 居住在或到地方性结核病或地方性真菌病地区旅行； l 患有可使其易感的基础病。 应密切监察患者在使用托珠单抗治疗期间和治疗后出现的感染症状和体征，因为急性炎症的症状和体征可因急性期反应物的抑制而减轻。如果有任何提示感染的症状出现，应指导患者立即与医生联系，以确保迅速评估并采取适当的治疗。 患者如发生严重感染、机会性感染或脓毒症，应中断托珠单抗治疗。对使用托珠单抗治疗期间的新发感染者应进行针对免疫系统受损患者的快速和全面诊断检查，应适当选择抗菌药物治疗，并密切监察患者。 憩室炎并发症 已有RA患者发生憩室炎的并发症憩室穿孔事件的报道。对于既往有肠溃疡或憩室炎病史的患者，在使用托珠单抗时应格外注意。若患者出现潜在憩室炎并发症的征象（如腹痛），则应立即进行检查以早期诊断是否出现胃肠穿孔。 肺结核 按照对类风湿关节炎给予其它生物制剂疗法的建议，在开始托珠单抗治疗前，应对潜伏性结核感染的患者进行筛选。对于患有潜伏性结核病的患者，在采用托珠单抗进行治疗之前，应用标准抗分支杆菌疗法进行治疗。 疫苗 活疫苗和减毒活疫苗不应与托珠单抗同时使用，因为关于这方面的临床安全性尚未明确。 没有数据表明接受托珠单抗治疗的患者进行活疫苗接种会导致继发感染。 超敏反应 已有托珠单抗输注引起严重超敏反应的报道，包括致死性速发过敏反应（见【不良反应】的临床试验部分）。在上市后治疗中，接受各种剂量托珠单抗的患者均可发生严重超敏反应和速发过敏反应事件，包括死亡事件，这与是否合用其他关节炎治疗药物，是否于输注托珠单抗前接受预防超敏反应药物，以及是否曾发生过超敏反应无关。超敏反应最早可发生在托珠单抗的首次输注。使用托珠单抗治疗期间如发生速发过敏反应，应立即采取适当的治疗。如发生速发过敏反应或其他严重超敏反应，应立即停止托珠单抗，并永久终止托珠单抗治疗。 活动期肝病和肝功能损伤 应用托珠单抗，特别是合用甲氨蝶呤时，可能会使肝氨基转移酶升高。所以需慎重考虑对有活动期肝病或肝功能损伤的患者进行治疗（见【用法用量】特殊用药说明部分及【不良反应】实验室异常部分）。 病毒激活据报道用生物疗法治疗类风湿关节炎时，可致病毒激活（如乙型肝炎病毒）。在托珠单抗临床研究中，对于筛选出的肝炎阳性患者应予以排除。 脱髓鞘病 医师应警惕患者中出现的中枢脱髓鞘病发作的潜在征象。目前有关托珠单抗是否会导致潜在中枢脱髓鞘病发作的情况尚不清楚。 药物滥用与药物依赖 尚未进行关于托珠单抗是否有潜在依赖性的研究。还没有数据表明，托珠单抗治疗会导致依赖性。 对驾驶和机械操作的影响 尚未进行关于对驾驶和机械操作的影响研究。还没有数据表明托珠单抗治疗会影响驾驶和机械操作的能力。 实验室检查 中性粒细胞减少症 托珠单抗治疗可伴有中性粒细胞减少症发生率的升高。在临床试验中，治疗相关性中性粒细胞减少症通常并不伴有严重感染（见【不良反应】实验室异常部分）。 中性粒细胞计数减少（即ANC<2×109/L）的患者需慎用托珠单抗治疗。中性粒细胞绝对计数低于0.5×109/L的患者不推荐使用托珠单抗治疗。 RA患者应在治疗开始后4至8周监测中性粒细胞，此后根据临床操作规范进行监测。根据ANC结果推荐的剂量调整，见【用法用量】部分。 血小板减少症 托珠单抗治疗可伴有血小板计数的减少。在临床试验中，治疗相关性血小板减少通常不伴随严重出血事件（见【不良反应】实验室异常部分）。 血小板计数低于100 ×103/ml的患者需慎用托珠单抗治疗，血小板计数<50 ×103/ml的患者不推荐使用托珠单抗治疗。 RA患者应在治疗开始后4至8周监测血小板，此后根据临床操作规范进行监测。根据血小板计数推荐的剂量调整，见【用法用量】部分。 肝脏氨基转移酶升高 在临床试验中，接受托珠单抗治疗的患者中可出现肝脏氨基转移酶轻度和中度升高，但未进展至肝功能损伤（见【不良反应】实验室异常部分）。当潜在肝毒性药物（如MTX）与托珠单抗联合用药时，该事件发生的几率增加。 在ALT或AST升高超过1.5倍正常上限的患者中开始使用托珠单抗时应特别谨慎。对于ALT或AST升高超过5倍正常上限的患者，不推荐使用托珠单抗。 RA患者应在治疗开始后4至8周监测ALT和AST，此后根据临床操作规范进行监测。根据氨基转移酶推荐的剂量调整，见【用法用量】部分。 血脂参数 在研究中已发现血脂参数（如总胆固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白胆固醇）有所升高（见【不良反应】实验室异常部分）。 RA患者应在治疗开始后4至8周对血脂参数进行评估。依照当地高脂血症治疗的临床指导原则，对患者进行管理。 心血管风险 RA患者心血管疾病风险增加，风险因素（例如高血压，高脂血症）应作为日常标准护理的一部分进行管理。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 尚无托珠单抗在孕妇中应用的足够资料。一项在猴中进行的实验显示，其无潜在致畸作用，但在大剂量使用时可增加自然流产/死胎的危险（见【药理毒理】其它部分）。有关人类的相关性数据不详。在治疗过程中以及治疗后3个月内，有怀孕可能性的女性必须采取有效的避孕措施。 除非有明确的医学需要，在孕妇中不应使用托珠单抗。 尚不清楚托珠单抗是否通过乳汁分泌。虽然可以在母乳中检测到用同位素标记的内源性免疫球蛋白，但是由于托珠单抗在消化系统中快速降解，所以托珠单抗不太可能通过哺乳被吸收。判断是否继续/终止哺乳或是继续/终止托珠单抗治疗，需要权衡母乳喂养对婴儿及托珠单抗治疗对哺乳妇女之间的利弊。 【儿童用药】 托珠单抗用于除患有全身型幼年特发性关节炎（sJIA）以外疾病患儿的疗效和安全性尚未确定。尚未在2岁以下儿童中进行研究。 【老年用药】 在临床研究I~V中接受托珠单抗治疗的2644例患者中，共有435例类风湿关节炎患者年龄在65岁及以上，包括50例年龄在75岁及以上的患者。使用托珠单抗的严重感染率在65岁及以上的患者高于年龄低于65岁的患者。由于老年人群的感染率一般较高，给老年人治疗时应慎重。 【药物相互作用】 体外试验数据表明，IL-6可降低多种细胞色素P450（CYP450）同工酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）的mRNA表达水平，通过与临床相关浓度的托珠单抗共同培养可逆转这种表达水平的下降。相应地，使用托珠单抗治疗的RA患者可抑制IL-6信号传导，使CYP450活性恢复至较高水平，高于不使用托珠单抗治疗的患者，结果导致CYP450底物药物的代谢增加。托珠单抗对CYP2C8 或转运蛋白（如P-糖蛋白（P-gp））的作用未知。这对治疗指数窄、需进行个体化剂量调整的CYP450底物可能有临床相关性。使用这类药物治疗的患者在开始托珠单抗治疗时，应对其药效（如华法林）或药物浓度（环孢素或茶碱）进行治疗监测，需要时对这类药物进行个体化剂量调整。当托珠单抗与不能降低疗效的药物（如口服避孕药（CYP3A4底物））合并用药时应慎重。 辛伐他汀 辛伐他汀是CYP3A4和有机阴离子转运蛋白（OATP1B1）底物。未使用托珠单抗治疗的12例RA患者接受辛伐他汀40mg，其辛伐他汀及其代谢物（辛伐他汀酸）的暴露比健康受试者分别高4~10倍和2倍。单次输注托珠单抗（10mg/kg）后一周，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露分别下降57%和39%，达到类似于或略高于健康受试者的水平。RA患者停止托珠单抗治疗后，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露增加。在为RA患者选择一种特殊 的辛伐他汀给药剂量时，应考虑到开始托珠单抗治疗后（因CYP3A4水平恢复正常）可能降低辛伐他汀的暴露或终止托珠单抗治疗后可能增加辛伐他汀的暴露。 奥美拉唑 奥美拉唑是CYP2C19和CYP3A4的底物。RA患者接受奥美拉唑10mg，其奥美拉唑的暴露比健康受试者高约2倍。RA患者在开始托珠单抗（8mg/kg）输注前和输注后1周接受奥美拉唑10mg，奥美拉唑AUCinf（从0至无穷大的血清药物浓度时间曲线下面积）弱代谢者（N=5）和中等代谢者（N=5）下降12%，强代谢者（N=8）下降28%，略高于健康受试者。 右美沙芬 右美沙芬是CYP2D6和CYP3A4底物。13例RA患者接受右美沙芬30mg，其右美沙芬的暴露与健康受试者相似。但其代谢物去甲右美沙芬（dextrorphan）（CYP3A4底物）的暴露远低于健康受试者。单次输注托珠单抗（8mg/kg）后1周，右美沙芬暴露下降了约5%。但托珠单抗输注后，去甲右美沙芬水平下降较大（29%）。 【药物过量】 有关托珠单抗药物过量的资料有限。1位患有多发性骨髓瘤并接受托珠单抗40mg/kg治疗的患者报告了1例意外的药物过量。没有药物不良反应发生。健康志愿者单次给药最高至28mg/kg未发生严重药物不良反应，尽管在28mg/kg最高剂量组中的全部5例患者都发生了剂量限制性中性粒细胞减少症。 如发生药物过量，建议对患者发生的不良反应症状和体征进行监测。并对发生不良反应的患者进行对症治疗。 【临床试验】 5个随机、双盲、全球多中心的研究评价了托珠单抗改善类风湿关节炎患者症状和体征的有效性。研究Ⅰ~Ⅴ均要求患者的年龄≥18岁，根据美国风湿病学会（ACR）标准诊断的活动性类风湿关节炎，并在基线时至少有8个压痛关节，6个肿胀关节。 研究Ⅰ是单独应用托珠单抗每4周一次静脉注射，研究Ⅱ，Ⅲ，Ⅴ是联用MTX，研究IⅤ是联用其它DMARDs。 研究Ⅰ对673名患者进行了评估，这些患者在随机分组前6个月未接受MTX治疗，并且未由于重要的临床不良反应或治疗反应不佳而停止既往的MTX治疗。其中大部分患者（67%）从未接受过MTX治疗。托珠单抗组单独给予8mg/kg的托珠单抗每4周一次治疗。对照组每周给予MTX（剂量从7.5 mg/周开始在8周内逐渐加量至最大剂量20mg/周）。主要终点是在治疗的第24周时达到ACR20的患者百分比。 研究Ⅱ是一项为期2年的研究，分别在24周和52周时进行了中期评估，研究对象为1196名对MTX治疗临床反应不佳的患者。每四周给予一次4或8mg/kg的托珠单抗或安慰剂，盲法治疗52周，同时联用稳定剂量的MTX（10~25mg/周）。主要终点是在治疗的第24周 时达到ACR20的患者百分比。第52周的联合主要终点为托珠单抗联合MTX对类风湿关节炎关节破坏进展的抑制和身体功能的改善。 研究Ⅲ评价了623名对MTX治疗临床反应不佳的患者。每四周给予一次4或8mg/kg的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的MTX（10~25mg/周）。研究Ⅳ评价了1220名对现有风湿病治疗方案临床反应不佳的患者，这些治疗包括一种或多种DMARDs。每四周给予一次8 mg/kg的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的DMARD。研究Ⅴ评价了499名对一种或多种抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗反应不佳或不能耐受的患者。在随机前已停止使用抗TNF制剂治疗。每四周给予一次4或者8mg/kg的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的MTX（10~25mg/周）。研究Ⅲ~Ⅴ的主要终点是在治疗的第24周时达到ACR20的患者百分比。 研究Ⅰ~Ⅴ中患者达到ACR20、ACR50和ACR70的百分比见表2。 表2 MTX/安慰剂对照研究中ACR应答情况（患者百分比） 研究Ⅰ 未接受过MTX治疗 研究Ⅱ 对MTX反应不佳 研究Ⅲ 对MTX反应不佳 研究Ⅳ 对DMARD反应 不佳 研究Ⅴ 对TNF抑制剂 反应不佳 反应率 TCZ 8mg/kg N=286 MTX N=284 TCZ 8mg/kg+MTX N=398 安慰剂+MTX N=393 TCZ 8mg/kg+MTX N=205 安慰剂+MTX N=204 TCZ 8mg/kg+DMARD N=803 安慰剂+DMARD N=413 TCZ 8mg/kg+MTX N=170 安慰剂+MTX N=158 ACR20 第24周 70%*** 52% 56%*** 27% 59%*** 26% 61%*** 24% 50%*** 10% 第52周 56%*** 25% ACR50 第24周 44%** 33% 32%*** 10% 44%*** 11% 38%*** 9% 29%*** 4% 第52周 36%*** 10% ACR70 第24周 28%** 15% 13%*** 2% 22%*** 2% 21%*** 3% 12%** 1% 第52周 20%*** 4% 第52周MCR† 7% 1% TCZ=托珠单抗 *p<0.05，托珠单抗对比安慰剂+MTX/DMARD **p<0.01，托珠单抗对比 安慰剂+MTX/DMARD ***p<0.0001，托珠单抗对比 安慰剂+MTX/DMARD † MCR =主要临床应答，指ACR70反应可持续连续24周或以上的时间。 在所有的研究中，托珠单抗8mg/kg治疗组在6个月时的ACR20，50，70的反应率比对照组均高，具有显著的统计学意义。治疗效果在各类患者中相似，与类风湿因子水平、年龄、性别、人种、之前的治疗或疾病状态无关。药物起效快速（最早出现在第2周），且在整个治疗期间药物疗效持续增加。在研究Ⅰ、Ⅴ的开放性扩展研究中，观察到其药物疗效可持续超过3年。 在所有的研究中，8mg/kg托珠单抗治疗组患者的单个ACR反应指标均较安慰剂+MTX/DMARDs组显著改善，包括关节压痛及肿胀数，患者及医生的总体评价，健康生活问卷（HAQ），疼痛评估及C反应蛋白（CRP）。 8mg/kg托珠单抗治疗组的疾病活动指数（DAS28）较安慰剂+DMARD组显著减低。接受托珠单抗治疗的患者达到欧洲抗风湿联盟（EULAR）好到中度反应标准的人数显著多于接受安慰剂+DMARD组的患者（表3）。 表3 跨研究对比24周时DAS和EULAR缓解标准 研究Ⅰ 未接受过MAX治疗 研究Ⅱ 对MTX反应不佳 研究Ⅲ 对MTX反应不佳 研究Ⅳ 对DMARD反应不佳 研究Ⅴ 对TNF抑制剂反应不佳 反应率 TCZ 8mg/kg N=286 MTX N=284 TCZ 8mg/kg +MTX N=398 安慰剂+MTX N=393 TCZ 8mg/kg +MTX N=205 安慰剂+MTX N=204 TCZ 8mg/kg +DMARD N=803 安慰剂+DMARD N=413 TCZ 8mg/kg +MTX N=170 安慰剂+MTX N=158 DAS28变化[平均值（标准误差（SE））] 第24周 -3.31 (0.12) -2.05 (0.12) -3.11 (0.09)*** -1.45 (0.11) -3.43 (0.12) *** -1.55 (0.15) -3.17 (0.07) *** -1.16 (0.09) -3.16 (0.14) *** -0.95 (0.22) DAS<2.6（%） 第24周 33.6% 12.1% ≠33.3%*** 3.8% 27.5%*** 0.8% 30.2%*** 3.4% 30.1%*** 1.6% EULAR反应标准（%） 无效 18% 35% 26% 65% 20% 65% 20% 62% 32% 84% 中度 42% 48% 34% 29% 41% 32% 40% 33% 31% 15% 好† 40% 17% 41%*** 6% 38%*** 3% 40%*** 4% 37%*** 2% TCZ=托珠单抗 †p值比较了所有EULAR分类 *p<0.05，托珠单抗对比 安慰剂+MTX/DMARD **p<0.01，托珠单抗对比 安慰剂+MTX/DMARD ***p<0.0001，托珠单抗对比 安慰剂+MTX/DMARD ≠在研究II中，有47%的患者在第52周达到了DAS28 < 2.6，而在第24周仅有33%的患者。 主要临床应答 在接受托珠单抗/MTX治疗2年后，有14%的患者达到了更显著的临床应答（ACR70反应可持续24周或以上的时间）。 放射学评估 在研究II中，对MTX反应不足患者的关节结构破坏抑制的情况进行了放射学评估，并以Sharp-Genant评分（包括侵蚀评分和关节间隙狭窄评分）的改善评估结果。X射线检查结果显示，与对照组的患者相比，托珠单抗联合MTX抑制患者关节结构的破坏，X射线评估结果可见患者的关节破坏进展显著减缓（见下表）。 在开放性扩展研究II 中发现，托珠单抗+MTX治疗组患者在治疗后的第二年仍然具有抑制关节结构破坏进展的作用。 表4 研究II中第52周和第104周X射线检查的平均变化 PBO + MTX (+从第16周开始可选择使用TCZ) TCZ 8 mg/kg + MTX 从基线到第52周的变化 N 294 353 总Sharp-Genant评分 1.17 0.25 侵蚀评分 0.76 0.15 JSN评分 0.41 0.10 第52周至第104周的变化 N 294 353 总Sharp-Genant评分 0.79 0.12 侵蚀评分 0.48 0.07 JSN评分 0.31 0.05 PBO - 安慰剂 MTX - 甲氨蝶呤 TCZ - 托珠单抗 JSN - 关节间隙变窄 以上所有数据可参见研究II，其包括了基线、第24周、52周、80周、104周的评估值，以及在104周访视前发生的提前退组或缺失的治疗数据。 在用托珠单抗联合MTX治疗1年后，按TSS 0分或更低分进行定义，83%患者未出现结构性损伤的任何进展，而在用安慰剂联合MTX治疗的患者中，仅为67%。这种状况一直延续至治疗后两年（83%），在第52周和第104周期间约有93%的患者未发生进展。 生活质量结果 托珠单抗8mg/kg治疗组（联用DMARDs）较MTX/DMARDs组的功能障碍指数（HAQ-DI，健康评估问卷功能障碍指数）、疲劳状况（FACIT-疲劳，慢性病治疗功能性疲乏评估）、生理（PCS，生理健康状况）及精神健康（MCS，精神健康状况）及简表36（SF-36）均出现显著改善（表5）。 在第24周时，所有研究中托珠单抗8mg/kg治疗组患者的HAQ-DI的改善（定义为个体总分下降>0.25）显著高于接受安慰剂+MTX/DMARDs组的患者。在开放性研究II中，身体功能的改善可以维持至两年。 表5 第24周SF-36，HAQ和FACIT-疲乏对比 研究Ⅰ 未接受过MTX治疗 研究Ⅱ 对MTX反应不佳 研究Ⅲ 对MTX反应不佳 研究Ⅳ 对DMARD反应不佳 研究Ⅴ 对TNF抑制剂反应不佳 TCZ 8mg/kg N=286 MTX N=284 TCZ 8mg/kg+ MTX N=398 安慰剂+MTX N=393 TCZ 8mg/kg+ MTX N=205 安慰剂+MTX N=204 TCZ 8mg/kg+ DMARD N=803 安慰剂+ DMARD N=413 TCZ 8mg/kg+ MTX N=170 安慰剂+MTX N=158 PCS变化【平均值（标准误（SE））】 10.2（0.7） 8.4 (0.7) 8.1 （0.6）** 5.6 （0.7） 9.5 （0.8）*** 5.0（1.0） 8.9 (0.4)*** 4.1 (0.6) 8.0 (0.9)** 2.2 (1.3) MCS变化【平均值（标准误（SE））】 6.7 （0.9） 5.0 (0.9) 4.2 （0.8） 2.8 （0.9） 7.3 （1.1）** 2.7（1.3） 5.3 (0.6)** 2.3 (0.7) 4.1 (1.3) 4.1 (1.9) HAQ-DI变化【平均值（标准误（SE））】 -0.70 (0.05) -0.52 (0.05) -0.5 (0.04)** -0.3 (0.04) -0.55 (0.06)** -0.34 (0.07) -0.47 (0.03)*** -0.2 (0.03) -0.39 (0.05)*** -0.05 (0.07) FACIT-疲乏变化【平均值（标准误（SE））】 9.3（0.8） 7.0 (0.8) 6.4（0.7） 5.4 (0.8) 8.6 （0.9）*** 4.0（1.0） 8.0 (0.5)*** 3.6 (0.7) 8.8 (1.0)* 4.2 (1.6) TCZ=托珠单抗 *p<0.05，托珠单抗对比 安慰剂+MTX/DMARD **p<0.01，托珠单抗对比 安慰剂+MTX/DMARD ***p<0.0001，托珠单抗对比 安慰剂+MTX/DMARD 在研究II中,TCZ 8 mg/kg+MTX组中的PCS、MCS和FACIT-疲乏在第52周的变化分别为10.1（p<0.0001）、5.4和8.4（p<0.01）；与之相比，安慰剂+MTX组分别为5.6、3.8和5.5。在第52周，TCZ 8 mg/kg+MTX组HAQ-DI的平均变化为-0.58，与之相比，安慰剂+MTX组为-0.39。TCZ 8 mg/kg+MTX组HAQ-DI的平均变化在第104周保持不变（-0.61）。 实验室评估 第24周时，托珠单抗8mg/kg联用DMARD/MTX组的患者其血红蛋白水平较安慰剂+MTX/DMARD组显著升高（p<0.0001）。与RA相关的慢性贫血的改善最为显著；血红蛋白平均水平在2周内即可升高，并在24周的治疗期保持在正常范围内。 急性期反应物的平均水平显著降低，CRP、血沉（ESR）和血清淀粉样蛋白A在给予托珠单抗治疗后迅速降低。与急性期反应物一致的是，患者在接受托珠单抗治疗后，其血小板计数也可降到正常范围内。 药理毒理药效学特点 在托珠单抗的临床研究中发现， CRP、ESR及血清淀粉样蛋白A水平快速下降。同时还观察到，托珠单抗通过降低IL-6刺激的铁调素的生成，而使铁的利用度升高，从而提高血红蛋白水平。 健康受试者在2~28 mg/kg托珠单抗给药剂量下，其绝对中性粒细胞计数在给药后3~5天内下降至最低，此后以剂量依赖性方式恢复至基线水平。类风湿关节炎患者在接受托珠单抗治疗后中性粒细胞绝对计数表现出相似的变化方式（见【注意事项】实验室检查部分）。 作用机理 托珠单抗是免疫球蛋白IgG1亚型的重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体。托珠单抗特异性结合可溶性及膜结合的IL-6受体（sIL-6R和mIL-6R），并抑制sIL-6R和mIL-6R介导的信号传导。IL-6是一个多功能细胞因子，由多种类型的细胞产生，其具有局部的旁分泌功能，可以调节全身的生理和病理过程，如诱导分泌免疫球蛋白，激活T细胞，诱导分泌肝脏急性反应蛋白及刺激红细胞生成。IL-6还与一些疾病的发病机理相关，包括炎性疾病、骨质疏松症及肿瘤。 托珠单抗可能会影响宿主抵抗感染和恶性肿瘤的能力。IL-6受体抑制作用在恶性肿瘤发生中所起的作用还不清楚。 毒理研究 重复给药毒性 在食蟹猴进行的毒性试验结果表明，无论是最大给药剂量达50mg/kg/天、多次静脉给药4周，还是最大给药剂量达100mg/kg/周、多次静脉给药6个月，托珠单抗均可良好耐受。临床病理学研究或组织病理学评价未见明显异常。对比动物试验中的谷浓度与临床试验中测定的最大浓度可以发现，这些猴试验中的托珠单抗全身稳态暴露比人最大暴露高8~10倍。 致癌性 关于托珠单抗致癌性的研究尚未进行。现有的临床前数据显示，多效细胞因子IL-6可以导致多种类型的肿瘤恶化及阻止其自然凋亡。这些数据并没有表明托珠单抗治疗与肿瘤发生和发展有相关危险性。在为期6个月的食蟹猴毒理研究及IL-6基因敲除鼠所致IL-6缺乏的研究中，均未发现托珠单抗致恶性增殖的发生。 致突变性 关于托珠单抗在原核及真核细胞的标准遗传毒性研究均为阴性。 生殖损害 临床前研究数据未显示接受托珠单抗类似物治疗对生殖系统有影响。在食蟹猴的长期毒理研究中未见对内分泌器官及生殖系统的影响，在研究IL-6缺乏的雌性和雄性小鼠时也未见对生殖能力有影响。 致畸性 在食蟹猴怀孕早期静脉注射托珠单抗，未发现直接或间接的对孕猴及胚胎发育的损害。 其它 食蟹猴的胚胎毒理研究显示，在接受50mg/kg/日高剂量的托珠单抗时，与安慰剂及其它低剂量组比较，其发生流产/胚胎停育的危险性略有增加，全身累计暴露量较高（大于人类暴露量的100倍）。但对于人工饲养的食蟹猴，该流产率仍在历史数据范围内，个别流产/胎死病例均未显示出与托珠单抗给药剂量或持续时间有关。尽管IL-6不被视为对胚胎发育及控制母体与胎儿之间免疫反应的关键因子，但仍不能排除托珠单抗与其的相关性。 已发现鼠源性托珠单抗类似物可转移到泌乳小鼠的乳汁中。 使用鼠源类似物对幼鼠没有毒性作用。特别是对骨骼生长、免疫功能和性成熟没有损害。 药代动力学托珠单抗的药代动力学来自于对包括1793名接受4mg/kg和8mg/kg 托珠单抗滴注一小时，每4周一次直至24周时的RA患者数据库的群体药代动力学分析结果。 托珠单抗的药代动力学参数不随时间而改变。在每4周给予托珠单抗4mg/kg和8mg/kg的曲线下面积（AUC）和最低血药浓度（Cmin）呈超剂量成比例增加，最大血药浓度（Cmax）随剂量成比例增加。稳态时，预测8mg/kg组的AUC和Cmin分别比4 mg/kg组高2.7和6.5倍。 下列参数来自于每4周一次8mg/kg 托珠单抗的数据。稳态AUC、Cmin、Cmax的预测平均值（±SD）分别是35000±15500h·μg/ml、9.74±10.5μg/ml、183±85.6μg/ml。AUC和Cmax的蓄积率低，分别为1.22和1.06。而Cmin的蓄积率较高，达到2.35，可能是由于在低浓度时其清除方式为非线性清除。在初次用药后及8周和20周后，Cmax、AUC和Cmin分别达到稳态。随着体重的增加，托珠单抗AUC、Cmin和Cmax也相应增加。在体重≥100kg的患者中，托珠单抗稳态AUC、Cmin和Cmax的预测平均值(±SD) 分别为55500±14100mcg·h/ml、19.0±12.0mcg/ml和269±57mcg/ml，高于患者人群的平均暴露量。因此对于体重3100 kg的患者，不建议每次滴注托珠单抗的剂量超过800mg（见【用法用量】部分） 。 以下参数来自于每4周给予一次托珠单抗4mg/kg的数据。托珠单抗稳态AUC、Cmin和Cmax 的预测平均值(± SD)分别为13000±5800μg·h/ml、1.49±2.13mg/ml和88.3± 41.4μg/ml；AUC和Cmax的蓄积率较低，分别为1.11和1.02；Cmin的蓄积率（1.96）较 高。在第一次使用托珠单抗治疗后，Cmax和AUC即可达到稳态，在治疗16周后，Cmin 可达到稳态。 分布 在接受托珠单抗静脉注射后，托珠单抗通过血液循环进行双相清除。在类风湿关节炎患者中，托珠单抗中央室分布容积为3.5L，外周分布容积为2.9L，故稳态分布容积为6.4L。 清除 托珠单抗的总清除率呈浓度依赖性，包括线性和非线性清除。采用群体药代动力学分析估测的线性清除率为12.5mL/h。而在低托珠单抗浓度时，浓度依赖的非线性清除发挥了主要作用。一旦非线性清除通路达到饱和，在高托珠单抗浓度时，清除的主要表现为线性清除。 托珠单抗在类风湿关节炎患者的t1/2呈浓度依赖性，稳态下RA患者每4周一次给药的浓度依赖性表观t1/2 在4 mg/kg剂量组为11天，8 mg/kg剂量组为13天。 特殊人群的药代动力学 肝功能损伤还没有正式的关于托珠单抗对肝功能损伤患者的药代动力学的研究。 肾功能损伤还没有正式的关于托珠单抗对肾功能损伤患者的药代动力学的研究。 在类风湿关节炎群体药代动力学分析中的大部分患者肾功能正常或有轻度肾功能损伤。轻度肾功能损伤（Cockcroft-Gault方程计算的肌酐清除率<80ml/min并≥50ml/min）不会影响托珠单抗的药代动力学特性。在轻度肾功能损伤患者中无需剂量调整。 其它特殊人群贮藏2～8℃，避光保存和运输，不得冷冻。 包装玻璃瓶装 80mg/4ml：1瓶/盒，4瓶/盒 200mg/10ml：1瓶/盒，4瓶/盒 400mg/20ml：1瓶/盒，4瓶/盒 有效期30个月 |
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