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利司扑兰，2021年6月17日在国内获批上市。 CAS号：1825352-65-5，分子式：C22H23N7O，分子量：401.20。 原研药企为罗氏制药公司。利司扑兰口服溶液是一种基因靶向治疗药物，是一种小分子SMN2基因mRNA剪接修饰剂，通过调节运动神经元存活基因2基因的mRNA剪接过程，提高功能性运动神经元生存蛋白水平，而且可透过血脑屏障同时在中枢神经系统和外周组织产生效应，可提高全身多系统神经元生存蛋白水平，且保持稳定。研究表明利司扑兰可以改善Ⅱ型或不能行走Ⅲ型脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的运动功能，使得患者的运动能力得以保留和改善，而且安全性与以往一致。目前批准的适应症为2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症。 在没有特效药问世之前，大多数脊髓性肌萎缩症患者只能在疾病的折磨下痛苦离世，截止至目前，国际上一共有三款治疗SMA的药物问世，它们分别是渤健公司的Spinraza、诺华集团旗下的Zolgensma和罗氏的Evrysdi（Risdiplam）。而Spinraza正是前段时间新闻里55万的天价药。 ① 诺西那生钠（Spinraza） Spinraza于2016年由美国FDA获批上市，是全球首个SMA精准靶向治疗药物。2019年2月，Spinraza在中国获批上市，成为中国首个能治疗SMA的药物，当时的价格为70万元，直到2021年1月才降为55万元。而这里说的55万元，也仅为一针Spinraza的价格。使用Spinraza治疗的患儿第一年需要打6针，此后每年3针，而且需要终身用药。这也就意味着仅在第一年，患儿家庭就需要支出330万的药物费用，此后每年需要支出165万。 在美国，Spinraza的价格更贵，一针的单价是12.5万美元，第一年的治疗价格为76.2万美元，折合约491.5万人民币，此后每年需支出245.75万元，比国内价格更高。 ② Zolgensma 2019年5月，诺华集团的Zolgensma获美国FDA批准上市。Zolgensma是全球首个治疗SMA的基因疗法，它能将SMN进行转基因改良，提高其生成SMN蛋白的能力，仅需一次给药，就能实现长期缓解甚至治愈，被称为“神药”。但Zolgensma既被称为“神药”，也有着“全球最贵的药物”的头衔，美国方面对它的定价为210万美元1针，折合人民币约1354.5万元，但在价格方面长远来显然是一次给药的Zolgensma更为划算。 ③ 利司扑兰（Evrysdi） 2020年8月，罗氏的Evrysdi获得美国FDA批准，它是第一个治疗SMA的口服疗法，可实现在家给药。Evrysdi是SMA治疗史上一个重要的里程碑，它的出现意味着SMA进入了口服治疗的新阶段。2021年6月，Evrysdi经过国家药品监督管理局审批后在中国上市，每瓶的价格为6.38万元，需要每日服用，一年的治疗费用约为2297万元。
化合物2的合成： 2-氨基-5-氟吡啶与丙二酸二甲酯混合物在230℃下发生环合反应得到吡啶并嘧啶结构（化合物1），化合物1羟基在碱性条件下氯代得到化合物2。 化合物5的合成： 密封容器中，3,6-二氯-4-甲基哒嗪与氨水高温反应得到化合物3，再与1-溴-二甲氧基丙烷在2-丙醇中通过高温环合反应得到咪唑并哒嗪结构（化合物4），化合物4在Pd(dppf)Cl2催化下构建硼酸酯结构（化合物5）。 化合物2与化合物5的拼接：
在Pd(PPh3)4催化下、碳酸钾作碱、乙腈作溶剂，化合物2和化合物5经suzuki偶联得到化合物6，接着与4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷二盐酸盐在DMSO中反应48h得到利司扑兰。 4、参考文献 [1] CN108137601 A |
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