基于多项临床研究，目前已知的免疫治疗疗效预测因子包括：PD-L1、TMB、bTMB、DNA复制或修复基因突变、驱动基因、TIL、效应T细胞的活化、外周血中活化的CD4 和CD8 T细胞、ctDNA、肠道微生物群。单一的免疫标志物并不能完全有效的预测ICI疗效，需要多元综合分析。通过免疫组织化学检测肿瘤细胞表面的PD-L1的表达水平仍然是最准确和应用最广泛的预测患者从ICI治疗获益的生物标志物。
KEYNOTE-024研究结果显示高表达(TPS＞50%)的NSCLC患者接受帕博利珠单抗单药治疗的患者PFS和OS较化疗组显著改善。KEYNOTE-189和KEYNOTE-407两项研究都表明无论PD-L1表达状态，接受帕博利珠单抗联合化疗的患者中观察到了PFS和OS改善。IMpower150研究中阿替利珠单抗联合疗和贝伐珠单抗，同样在PD-L1阴性患者中观察到获益。CHECKMATE-227研究结果显示联合应用PD-1单抗 CTLA-4单抗的OS改善无关PD-L1表达。PACIFIC试验评估度伐利尤单抗用于Ⅲ期NSCLC的巩固治疗时，PD-L1 TPS低于1%的患者分析显示，度伐利尤单抗的加入不仅没有OS改善，甚至有劣于安慰剂的趋势。
由此可见，PD-L1是一个并不完美的指标，即使在PD-L1低表达或阴性患者中，单药或联合用药也有获益。在联合治疗中，PD-L1的预测价值存在不确定性。同时，PD-L1表达由于肿瘤的异质性而存在不稳定性，不同抗体和评分也常常导致结果不一致。
高TMB的肿瘤往往携带较高水平的新生抗原，肿瘤特异性体细胞突变所产生的新生蛋白或其降解产物被主要组织相容性复合体递呈到肿瘤细胞表面，形成肿瘤新生抗原，可能导致T细胞的激活，故能提高ICI的治疗敏感度。现有证据表明，TMB是晚期肺癌免疫治疗的疗效预测因子和预后的影响因素。
组织TMB(tTMB)有时候可能难以获取，bTMB的应用正在逐渐增加。荟萃分析发现高bTMB组患者的ICI治疗在ORR、PFS，以及OS上均优于低bTMB组患者。但TMB也存在局限性，包括不同肿瘤类型之间TMB水平的变异性、不一致的检测方法，以及缺乏定义高TMB状态的标准化临界值。
DNA复制或修复基因的突变常见于胃肠道恶性肿瘤中，其体细胞和种系突变在NSCLC和小细胞肺癌中也被发现，并且与ICI反应的增加有关。
KEYNOTE-001试验指出，一些高TMB的患者肿瘤存在DNA复制或修复基因POLD1、POLE、MSH2、DNA-PK和RAD17突变，其中一个患者从不吸烟，却有着队列中最高的TMB，因此，吸烟虽然与高TMB相关，但它并不是高TMB的唯一相关因素，肺癌DNA修复或复制基因突变与TMB、ICI反应的关系还需要进一步研究。
以往的临床研究表明，最常见的驱动基因突变阳性，包括 EGFR、ALK等，与较差的ICI临床反应相关。一方面是ICI可能对肿瘤遗传改变的患者效果较差，另一方面，驱动基因阳性的患者多属于TMB低、无吸烟史的人群，他们的肿瘤原性较低。但这种情况可能通过联合疗法发生改变，IMpower150研究结果显示阿替利珠单抗联合化疗和贝伐珠单抗在EGFR突变患者中的临床益处，联合用药克服了EGFR突变特定的耐药机制。
另一个被广泛关注的是STK11突变，该突变类型与低水平的CD3、CD8浸润相关，与STK11野生型相比，其免疫治疗的临床结果似乎与PD-L1、TPS、TMB无关，显示出较差的ORR和 PFS。
高水平的TIL，尤其是CD8阳性TIL，与生存率提高相关，这可能反映了免疫系统对免疫肿瘤的更强识别。这种发炎的“热肿瘤”表型在ICI治疗期间可能具有预测价值。
LACE-Bio-Ⅱ研究结果显示，无论组织学类型或患者是否联合辅助化疗，TIL的强度都与肿瘤患者的OS和PFS高度相关。同时，大型荟萃分析中显示，TIL是转移性NSCLC中ICI反应预测因子，与其他免疫细胞群相比，CD8 T细胞肿瘤密度是对ICI反应的最强预测因子。
与免疫细胞激活相关的遗传特征也可以预测ICI的疗效。免疫应答中最重要的组成部分之一是在肿瘤微环境中存在激活的效应T细胞。在一项阿替利珠单抗对比多西他赛的Ⅲ期试验中,研究者发现效应T细胞的活化也可以预测ICI的反应,该试验评估了效应T细胞用于阿替利珠单抗比PD-L1似乎更有效。
外周血中活化的CD4 和CD8 T细胞与阿替利珠单抗新辅助治疗后的病理反应相关，另一项NSCLC的Ⅱ期研究观察到伊匹木单抗新辅助治疗对CD4 T细胞和CD8 T细胞均有明显的CD28依赖性激活作用。
2020年Nature Cancer上发表的研究提示基线ctDNA水平与免疫治疗OS、PFS和ORR密切相关，基线ctDNA水平低者对免疫治疗呈现出更好的治疗效果。ctDNA的清除要较传统影像学变化更敏感，CHECKMATE-159研究显示ctDNA清除可能是新辅助免疫治疗效果预测和监测复发的潜在预测因子，但临床ctDNA标准化的限制因素较多，如收集管类型、采血过程、抗凝剂、样本储存条件等。
CHECKMATE078和870研究显示，患者粪便微生物组的多样性与患者的PFS改善呈正相关，肠道微生物中特定的细菌存在，可促进局部和全身肿瘤免疫监测，提高ICI的治疗效果。
