【原】JACS：镍催化非活化烯烃的氢氟化反应

氟化物在医药、农用化学品和材料科学方面的广泛应用推动了化学家们对其合成策略的探索。特别是，将氟原子引入到有机分子可以极大地改变其化学和物理性质，例如改善代谢稳定性、亲脂性和细胞渗透性等，这使得有机氟化合物在药物研发过程中具有重要价值。由于烯烃底物廉价易得，因此利用烯烃的直接氢氟化是合成氟化物的重要手段。然而，氢氟化反应与氢卤化反应有所不同，由于HF的反应活性较低，毒性较高，因此需要特定的反应条件。目前，烯烃的氢氟化可以分为三种主要的反应途径：亲核氢氟化、自由基氢氟化和亲电氢氟化（Figure 1a）。

实现烯烃氢氟化的一个主要挑战是，氟的硬性质和烯烃的软性质使得两者在反应性上不匹配，从而难以实现精确的区域和立体控制并且存在着不期望的副反应。在此背景下，MacMillan和黄湧使用亲电氟源在这一领域做出了突出的贡献，但他们主要关注的α,β-不饱和醛。此外，雷新响和廖建团队利用手性SOP配体实现了钯催化烯基芳烃的氢氟化，实现了手性苄基氟的选择性合成，但此转化对内烯烃的对映选择性较低（约31% ee）（Figure 1b）。因此，提高各类烯烃的兼容度且有效控制反应的区域选择性、立体选择性和化学选择性仍需要持续的努力。最近，韩国科学技术院Sungwoo Hong课题组报道了NiH催化和配位导向策略（Figure 1c），高区域选择性地实现了C-F键的构建，精准地实现了非活化端烯和内烯的氢氟化。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c01548上（Figure 1d）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以烯烃串联的酰胺1作为模板底物，吡啶盐2作为氟源对反应进行探索（Figure 2a）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1 (0.1 mmol), 2 (2.5 equiv), Ni(BF₄)₂·6H₂O (10 mol%), L7 (12 mol%), (MeO)₂MeSiH (3.0 equiv)，在1,2-DCE (0.5 mL)中24°C反应18小时，可以以99%的产率得到氢氟化产物3。在得到了最优反应条件后，作者对转化的底物范围进行了探索（Figure 2b）。实验结果表明，此转化对一系列烯烃均具有良好的兼容性，以中等至良好的产率得到相应的氢氟化产物5-36。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者尝试使用手性配体来诱导不对称氢氟化过程。通过对一系列手性配体的筛选，作者发现当使用烯烃37 (0.1 mmol), 2 (2.5 equiv), NiBr₂·DME (15 mol%), (S)-L4 (18 mol%), (MeO)₂MeSiH (3.0 equiv), HFIP (1.0 equiv)，在ⁱPrOAc (0.5 mL)中24°C反应18小时，可以以68%的产率，99% ee得到氢氟化产物(S)-23（Figure 3a）。此外，一系列不同取代的烯烃均可顺利实现此不对称氢氟化过程，以良好的产率和对映选择性得到相应的产物(S)-3-(S)-31（Figure 3b）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

值得注意的是，利用此策略还可以实现一系列药物衍生物的不对称氢氟化（Figure 4）。包括chlorambucil ((S)-38), loratadine ((S)-39), bucetin ((S)-40), indomethacin ((S)-41), paroxetine ((S)-42), probenecid ((S)-43), oxaprozin ((S)-44), nortriptyline ((S)-45)等均可兼容，证明了此转化的良好实用性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，为了阐明镍与配体的结合方式，作者研究了配体的ee与产物的ee之间的关系。如Figure 5a所示，当使用ⁱPrOAc作溶剂时，产生了显著的正非线性效应。这伴随着颜色的明显变化和沉淀的形成，由此表明形成了具有低ee值配体的新的镍络合物。相比之下，使用1,2-DCE作溶剂时，存在明显的线性关系，而反应性和镍溶液的外观并没有明显变化。此外，作者通过在ⁱPrOAc条件下与0% ee配体形成的镍络合物的X-射线衍射得到了进一步的证实（Figure 5b）。令人惊讶的是，此分析揭示了一个橙色的镍二聚体络合物包含两个具有相反手性的配体。因此，作者将在ⁱPrOAc中所呈现的非线性效应归因于外消旋Ni_S-Ni_R络合物的溶解度较差。为了验证这一解释，作者尝试利用合成的镍二聚体络合物实现氢氟化反应（Figure 5c）。该反应在ⁱPrOAc中不发生，但在1,2-DCE溶剂中可以有效进行，表明具有单一手性配体的单金属络合物在不对称氢氟化反应中起活性催化剂的作用。此外，作者还实现了不对称方法过程。作者分别使用ee值为40%和80%的配体评估了反应性和选择性（Figure 5d）。实验结果表明，即使使用中度对映体过量的手性配体也可以以高对映体选择性实现转化。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，为了深入理解反应机理，作者进行了控制实验和DFT计算（Figure 6）。首先，作者探索氟源1-氟-2,4,6-三甲基吡啶中阴离子的作用。实验结果表明，PF₆⁻在外消旋和手性条件下始终得到类似的结果，而⁻OTf的反应性明显下降。这一结果表明，BF₄⁻和PF₆⁻阴离子可以有效地作为氟源再生NiH物种，而⁻OTf在这一作用上的效果较差。此外，作者利用氘标记实验得出NiH的迁移插入是决定区域选择性和对映选择性的关键步骤。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：韩国科学技术院Sungwoo Hong课题组发展了镍催化非活化端烯和内烯的区域选择性和对映选择性氢氟化，为高效生成各种具有C−F立体中心的有价值的氟化产物奠定了基础。此外，作者还有效地将这种方法应用在药物衍生物的合成和各种药物化合物的后期官能团化中。此反应的发展为推动药物化学、材料科学、有机氟化学的发展做出了重要的贡献。