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产科医生和儿科医生，一直是我们内心尊重的、了不起的专业群体。产科常常面临诸多复杂问题，产科和儿科医生特别是具备遗传学知识体系的专业团队，更是妇儿领域科学研究的引领者。 大月份流产与早产是一个复杂临床问题，目前发病率越来越多，一些病例甚至出现多次大月份失败，每段经历都是一部身心俱伤的血泪史。 如何应对和及早预警大月份流产和早产，需要细节和多证据链，需要理解妊娠维持的内分泌和炎症免疫基础，最重要是宫缩机制及母环循环维持的病理生理基础。 对于妊娠期宫缩，无论围着床期，移植期，或孕早期，中期或孕晚期，均应细节敏感和明察秋毫。但宫缩表现的判断及早预警有些并不容易判断。 若光医学中心常常医嘱病人几个方面注意：腰酸、腹痛、下坠、阴道或肛门抽动、或白带增加、腹股沟酸痛等均是宫缩表现。不能等到发现宫颈管扩张V形或变短时才用药阻止，这样往往延迟。需要提前判断雌激素效应关联催产素和前列腺素增加的效应，以及孕激素抵抗和蜕膜化缺陷的相关效应。 阴道排液增加，甚至大量增加，雌激素效应有关，雌激素介导炎症免疫反应，孕激素作用，改善孕激素抵抗，前列腺素通路，缺氧通路，肝功能，胆汁酸通路，VB6通路，中药等，孕激素最重要，是促进宫颈粘液栓稠化和阻止上行感染的关键。而雌激素效应及关联催产素和前列腺素效应是宫颈粘液稀薄，大量阴道排液，白带大量增加，严重者塞满阴道，这是雌激素介导炎症与宫颈大量渗出，宫颈粘液栓溶解的表现，需要马上足量孕激素阻止为妥。 阴道菌群平衡十分重，因为子宫内膜异位症存在一定程度的细胞免疫缺陷，病原体清除能力下降，以及阴道菌群失调加重时，会导致上行感染风险增加。霉菌感染或阴道菌群失调是上行感染的重要因素。 每一个子宫内膜炎均非偶然，存在复杂的分子病理生理背景。子宫内膜炎与子宫内膜异位症和腺肌症病理及孕激素抵抗高度关联，绝非割裂。临床常看到仅仅抗生素方法难以圆满应对子宫内膜炎，只有基于孕激素抵抗和蜕膜化缺陷机制才能有效及时纠正内膜炎症病理。孕激素可能是最为强大的炎症纤维化阻止的内分泌基础。
子宫内膜异位症和腺肌症相关雌激素效应，孕激素抵抗等机制以及细胞免疫缺陷，宫颈粘液栓溶解和宫颈卫外屏障作用弱化是主因。 对宫缩机制的理解，特别是子宫内膜异位症相关的宫缩机制的理解，临床医生仍然盲然状态。对于宫缩的症状了解也极少。因此，看到临床几乎所有的大月份流产，宫颈机能不全，早产，早破水等都缺乏专业指导，缺乏对宫缩的预防性干预，更缺乏对孕妇关于宫缩症状的和就医的教育。出现问题时往往缺乏强有力手段，阻止宫缩相关机制与药理学的专业性，仍然无法圆满应对这些病理过程。 临床需要了解，最重要是引起宫颈机能不全的宫缩和宫内压增加因素，雌激素介导的炎症反应，以及雌激素介导的催产素和前列腺素效应是主因。合理更早更及早更专业更加清晰的对抗宫缩，阻止宫缩，减少宫内压制，不仅是增加子宫胎盘胎儿血供的必须基础，更是维持妊娠，减小宫内压力，减少宫颈压力，保持宫颈闭和宫颈管长度的前提基础。
妊娠中期晨起后双手指酸胀，晨僵，甚至活动受限感，活动后恢复正常，或未孕黄体期也有类似症状（黄体期综合征）等，与经前或围经期发热或腹泻，头痛，孕期头痛，身痛或关节痛等，均为雌激素介导的免疫炎症反应，孕激素抵抗，孕激素不足，雄低相关，前列腺素过多相关，这是内异症存在的孕期表型证据。。同时也会导致子宫收缩或痉挛，参与痛经或孕期宫缩痉挛机制。 不仅孕期，结缔组织病与雌激素介导的免疫炎症也相关，VD3，非孕期相关结缔组织炎症，衰老机制等均相关于雌激素效应介导免疫炎症反应。VA，VD3补充十分重要。 芳香化酶活性高——EMS，芳香化酶低——PCOS；芳香化酶全身性及腺内，NRs等作用——（NR5A1，SF-1），（NR2F2）等雌激素全通路增加机制，参前述或前期文章。 我们必须指出，多数宫外孕病例均可以找到EMS的影子。EMS是宫外孕发生的重要病因。宫外孕发生与雌激素介导的炎症免疫反应相关，同时与子宫内膜蠕动波相关，与宫缩机制相关，与EMS关联的细胞免疫缺陷及上行感染机制相关。雌激素介导与孕激素抵抗是宫颈粘液栓溶解稀薄及增加上行感染的基础之一。 宫外孕的发生机制，并非简单炎症感染因素这么简单，而是必然存在排卵及生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化机制基础上，雌激素效应介导孕激素抵抗及前列腺素合成转化过多，炎症上行感染机制，以及子宫收缩及内膜蠕动波等多环节相关。这强烈提示与EMS病理关联。 宫外孕发生虽然不幸，但我们也看到一些医生的心术和修行不够。输卵管是否保留需要慎重。未经病人知情同意而切除输卵管需要三思，而不是为切输卵管找其他理由。 心术和品行是一个医生能够潜心学术，坚韧努力学海苦读的客观、良知的基础心态。
孕初早中晚期，顽固性宫缩并不少见，甚至导致妊娠失败，大月份胎停，流产，宫颈机能不全，胎死宫内，胎儿宫内过度运动，脐带打结、转旋或螺旋过度，或体蒂扭转，或羊膜破裂等。然而，目前临床医生由于分子病理生理知识的严重匮乏，对孕期宫缩机制，仍然未能理解。 我们总结了孕期宫缩的表型：腰酸腹痛下坠阴道或肛门抽动或白带增加均是宫缩表现。 雌激素——内膜蠕动波，宫外孕，宫角妊娠，孕反，肝损或急性脂肪肝或胰腺炎等均与雌激素介导的脂代谢与免疫炎症相关。羊膜破裂序列征，脐带缠绕或打结，螺旋过度。孕早期宫缩导致的体蒂扭转或异常而致胎死宫内或脐带根部变细或拉伸。这些均是强烈宫缩所致。我们一直不明白，为什么大量医生专家对此仍然漠视或盲然，更无法给予合理的解释和及时的诊疗缓解。只是套路化的强调宫颈环扎，或简单强调宫颈机能不全，而对其发生发展的前期病因和病理基础全未理解，而这种未觉似乎流行并广泛存在，能有理解其机制者十万无一人。 王若光：阻止大月份妊娠失败（流产和死胎）2022年10月30日生殖医学互联网论坛第22期专题会诊蜕膜息肉或宫颈息肉，胎膜早破（早破水），宫颈机能不全，妊娠期上行感染，妊娠期羊膜炎和子宫内膜炎，孕早中晚期严重宫缩或子宫痉挛，脐带螺旋指数增加，脐带真结，脐带旋转或缠绕，绒毛膜下血肿，胎盘血窦，胎膜下出血，宫腔积血，大月份流产，胎死宫内，早产，部分子痫与子痫前期，部分FGR，几乎全部RIF（反复种植失败）等，这些问题的原因何在？ 这些孕期问题的原因，主要是由于子宫内膜异位症所致。具体机制如下： （1）子宫内膜异位症是雌激素介导的炎症免疫反应。导致炎症介质前列腺素合成转化大量增加，在雌激素介导下，催产素合成转化大量增加，主要来源于胎膜和母胎介面。 （2）血小板通过TGFβ，HIF通路，介导AA（花生四烯酸）通过COX2转化合成PGE2，再通过cAMP-CREB通路，全链条在孕前及早孕期雌激素合成转化大量增加。同时导致胎盘合成雌激素通路开放增加，孕期大量雌激素合成增加。 （3）子宫内膜异位症孕激素抵抗，孕激素相对或绝对不足的严重病理存在。 （4）子宫内膜异位症存在纤溶机制与宫缩机制导致母胎界面错位和出血。从而导致绒毛板隆起，绒毛膜下出血或血肿，胎膜下出血，宫腔积血极易发生。蜕膜化缺陷导致胎盘小叶形成缺陷而致胎盘血窦或血池发生。这些必须伴随宫缩和母胎界面的错位。因此，子宫内膜异位症患者应避免盲目低分子肝素，盲目抗凝时常导致大量出血或出血而流产。或宫内出血，或胎膜或绒毛膜下血肿产生。 （5）宫缩或子宫痉挛与雌激素介导，孕激素抵抗，前列腺素，催产素等共同作用相关。 （6）子宫内膜异位症存在一定程度细胞免疫缺陷，体液免疫相对亢进，炎症因子释放增加。病原体清除能力下降，HPV或病毒易感性，霉菌或真菌易感性及细菌生物膜形成。 （7）子宫内膜异位症雌激素效应导致宫颈粘液栓溶解或稀薄，增加上行感染机会。孕激素促进形成宫颈粘液栓或宫颈栓子形成，孕激素抵抗或孕激素相关或绝对不足，加上雌激素效应导致宫颈释放大量水液或粘液栓溶解。孕期阴道大量排液甚至误认为羊膜破裂，提示严重雌激素效应导致大量宫颈渗液，孕激素抵抗或孕激素绝对或相对不足导致宫颈粘液栓稀释或排出。宫颈屏障作用弱化或被破坏，从而导致经阴道上行宫颈感染率上升。 （8）上行感染是胎膜感染，胎盘早破原因，或炎症所致胎膜大量前列腺素合成，炎症相关大量炎性细胞浸润，MMPs及水解酶大量释放，导致胎膜破裂或早破水。 （9）由于子宫右旋状态，雌激素效应，以及雌激素介导炎症免疫因素，孕激素抵抗，前列腺素和催产素等效应，导致胎动不安，胎儿宫内运动过度，脐带缠绕等发生。 （10）由于宫缩效应导致子宫-胎盘-胎儿血供下降，胎儿宫内缺血缺氧，胎儿窘迫而胎动不安，胎儿旋转，脐带螺旋指数增加，或脐带打结或真结。 （11）胎儿宫内运动，在孕早，中，晚期形成的后果不同，孕早期12周以此前，子宫收缩或痉挛可导致胎儿体蒂扭转，而发生胎儿腹壁缺失或体蒂扭转变细导致血供不同程度影响，增加胎死宫内机率。 （12）孕中期及晚期的严重宫缩一方面降低了子宫-胎盘-胎儿血供。另一方面导致胎儿宫内旋转而脐带螺旋指数增加。宫缩导致的胎儿宫内持续旋转，脐带打结及脐根部拉伸或断流风险增加。 （13）胎死宫内，除了胚胎或胎儿质量原因外（遗传学等病理因素），子宫内膜异位症相关宫缩，蜕膜化缺陷，母胎循环断流是导致胎死宫内的主因原因。 （14）正常妊娠生理状态下，母胎界面大量T细胞，NK细胞等大量聚集，保持母胎界面的相对无菌状态。然而子宫内膜异位症存在细胞免疫缺陷，因此病原体清除能力下降，炎症反应却加重。 （15）子宫内膜异位症存在胶原丢失与间质炎症，这也是宫颈机能不全的基础机制之一。除遗传学相关的宫颈机能不全外，子宫内膜异位症是宫颈机能不全的主因。 （16）子宫内膜异位症相关雌激素介导免疫炎症纤维化机制，孕激素抵抗机制，孕激素相对或绝对不足，内膜分泌转化不足，蜕膜化缺陷等机制，以及免疫相关机制，是导致孕期产生蜕膜息肉或宫颈息肉发生的原因。这也进一步增加了上行感染风险。 （17）孕激素抵抗，雌激素效应，孕激素相对或绝对不足，蜕膜化缺陷，子宫内膜炎是RIF（反复种植失败）的最主要原因。 （18）滋养细胞侵入受阻，孕激素抵抗，孕激素相对或绝对不足，蜕膜化缺陷是胎盘浅表着床的基础，胎盘重铸，蜕膜重塑障碍是发生子痫和子痫前期，以及FGR的原因之一。 早孕流产，胎停或复发性流产中，胚胎质量因素是首要的。多数与胚胎染色体异常有关。随着学术进展这已经是国际国内学术领域的共同认知。
子宫内膜异位症和腺肌症相关产科病理损害——子宫内膜异位症和腺肌症应为长期不孕及妊娠失败第一原因
性腺类固醇激素影响早产儿免疫耐受和炎症的机制
mmunomodulatory
effects of progestogens on cytokine production patterns.孕激素对细胞因子产生模式的免疫调节作用。
孕酮与分娩发动及早产，表观遗传学调节，翻译后修饰，相互作用蛋白质参与肌层收缩的生物学过程，前列腺素合成转化，缝隙连接，催产素信号及钙信号等交织作用。导致宫缩加剧及宫缩缓解等生理和病理生理过程。
导致出生和早产的炎症路线图 PROM，胎膜早破 PAMP，病原相关分子模式 DAMP，损伤相关分子模式 OTR，催产素受体 FP，前列腺素F2α受体 cox - 2, cyclooxygenase-2
该研究旨在研究孕酮在产前足月胎儿羊膜细胞中作用的分子机制，包括是否受到微生物、促炎剂或血栓形成剂的刺激。收集了30例正常单胎妊娠足月分娩前进行选择性剖宫产的孕妇的胎儿羊膜。将分离的人羊膜上皮细胞分别用醋酸甲羟孕酮和不用醋酸甲氧孕酮预处理24 h。然后，分别用TLR/NLR激动剂、促炎细胞因子或凝血酶处理细胞48 h。进行半定量RT-PCR、Western
blot和caspase-3活性测定。黄体酮刺激降低了TLR2、TLR5和Nod2基因的表达（单独和/或与TLR/NLR激动剂联合使用），并降低了IL-1β和IL-8基因的表达，这些基因的表达通过使用TLR2、TLR4、TLR4、Nod1和Nod1的特异性激动剂刺激而增加。此外，黄体酮降低了凝血酶诱导的IL-8基因表达。孕酮还降低了促炎细胞因子（TNF-α、NGAL、IL-18和IL-1β）和凝血酶刺激增加的Bax和Bid蛋白（促凋亡因子）的表达。单独的孕酮刺激以及与TNF-α、NGAL、IL-18、IL-1β或凝血酶和孕酮联合刺激都会增加、减少或不改变Bcl-2、Bcl-XL或XIAP基因（抗凋亡因子）的表达。这些数据表明，孕酮通过对人足月胎儿羊膜细胞的抗菌、抗炎和抗血栓形成作用，对PPROM起到保护作用。孕酮通过控制促凋亡和抗凋亡因子的表达，改变促炎细胞因子和凝血酶诱导的凋亡。 关键词：羊膜；细胞凋亡；早产儿胎膜早破；促炎细胞因子；孕酮；Toll样受体/Nod样受体。
孕激素(P4)的免疫作用
炎症与分娩相关的生物分子机制。
孕酮的作用和功能性孕酮戒断在子宫激活和分娩机制中的作用。 缩写： 20αHSD，20α-羟基类固醇脱氢酶； CAP，收缩相关蛋白； PG、前列腺素；PR，孕激素受体；mPR，膜结合前列腺素受体。 上行宫内感染、绒毛膜羊膜炎、羊膜内感染和胎儿炎症反应之间的时间关系。 胎膜感染会引发绒毛膜羊膜炎，但只有在感染穿透羊膜并定植于羊膜腔（虚线）后，羊膜穿刺术才能检测到感染，胎儿炎症（宫内感染）、败血症和FIRS的风险才会增加。 缩写：CAI，绒毛膜羊膜炎；FIRS，胎儿炎症反应综合征。
分娩时胎龄、感染炎症和新生儿结局之间的关系。
妊娠期炎症负荷、孕酮阻断和分娩开始间关系综合观点。 随着妊娠的进展，母体炎症负荷增加，克服孕酮影响所需的炎症刺激强度降低。生理和病理生理因素都可以驱动炎症激活，但在孕早期发生病理触发的可能性更大。多种因素影响炎症负担的程度和克服黄体酮阻断的点。 子宫肌激活：分娩背后的新概念
妊娠和分娩期间PR对Cx43转录的调节。
根据从妊娠和分娩的动物模型以及孕妇身上获得的证据，对启动人类分娩的途径进行示意性描述。
黄体酮信号传导的基因组和非基因组途径。 IP3，肌醇1,4,5-三磷酸； 膜相关孕激素受体mPR； nPR，核孕激素受体； PKA、蛋白激酶A； PLC、磷脂酶C； PRE，黄体酮反应元件。
前列腺素诱导的人子宫肌层功能性黄体酮戒断的拟议模型。
组蛋白甲基转移酶SET和SMYD3（含MYND结构域的蛋白3）和SMYD3 （组蛋白去甲基酶Jumonji富含AT的相互作用结构域1A）参与孕酮受体（PR）基因表达的调控。
睾酮代谢。 妊娠期雄激素在分娩中的作用
雄激素合成的母体位点。
雄激素在调节MSMC（子宫平滑肌）放松中的假设靶点。 感觉神经肽和神经系统参加炎症反应
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