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XI和XIa因子抑制剂 在2期和3期随机对照试验中正在研究新一代口服抗凝剂。在凝血级联中，直接XI和XIa因子抑制剂的目标是蛋白质。由于XIa因子在血栓增长中起重要作用，但在止血中的作用较弱，所以抑制XI和XIa因子可以大大降低血栓形成的风险，而自发性大出血的风险较小。临床前数据、孟德尔随机化分析和流行病学数据显示，随着XI因子浓度的下降，缺血性卒中和静脉血栓栓塞的风险降低，因此人们开始开发针对XI和XIa因子的各种化合物用于临床。Asundesian和milvexian是两种小分子物质，是口服直接XIa因子抑制剂，abelacimab是一种高度选择性、完全人源化的单克隆抗体，靶向XI因子，每月皮下给药一次。剂量发现的2b期研究已经完成，这些药物检验了预防全膝关节置换术患者的静脉血栓栓塞（milvexian）、房颤患者的安全性（asundesian）、减少急性心肌梗死后的主要心血管不良事件（asundexian）、和非心源性栓塞性卒中后的卒中二级预防（asundisian和milvexian）。在PACIFIC-AF试验中，纳入了876名心房颤动的患者，随机分配接受阿哌沙班或两种不同剂量的XI因子抑制剂asundexian。按照国际血栓形成和止血学会标准，主要复合结局指标（严重出血或临床意义的非-严重出血）发生率比例（以相对差异计算）为（vs 阿哌沙班）：asundexian 20 mg为0.50（90%CI 0.14–1.68），asundexian 50 mg为0.16（0.01–0.99），asundexian汇总数据为0.33（0.09–0.97）。三组的缺血性事件发生率相似，尽管该研究效力不够，但随访期间发生的缺血性血管事件很少。基于这些有希望的安全性结果，已经启动了asundexian（OCEANIC-AF，NCT05643573）和milvexian（LIBREXIA-AF，NCT05757869）在心房颤动患者中预防卒中的3期试验，但在中期分析发现没有疗效后，提前停止了asundexian的试验。abelacimab的2b期研究取得了有希望的结果，与利伐沙班相比，abelacimab的主要终点（严重出血或临床意义非-严重出血）降低了67%。关于Abelacimab的一项研究正在进行之中，纳入了不符合抗凝条件的心房颤动患者，但卒中患者被排除在该试验之外（NCT05712200）。 脑出血后的二级预防 心房颤动在脑出血患者中很常见，影响约25%的患者，可能主要与重叠危险因素（如动脉高压和老年）有关。有脑出血史的患者经常不给予抗凝治疗，因为抗凝可能会增加复发性脑出血的风险。此外，与非口服抗凝治疗相关脑出血相比，抗凝相关脑出血的死亡和残疾风险更高。然而，越来越多的证据表明，对于抗凝期间因脑小血管疾病所致脑出血，抗凝治疗是一个复杂问题，不一定是脑出血的根本原因。进一步的观察数据一致发现，脑出血患者，尤其是合并心房颤动的患者，发生缺血性事件的风险很高。在这些患者中，缺血性卒中的频率通常超过复发性脑出血的频率。进一步的观察数据还发现，且不论小血管病和血肿位置(可以看作是复发性脑出血的预测因素)，恢复抗凝治疗可以预防缺血性卒中的，而不会增加颅内出血的风险。由于这些观察结果，几项随机对照试验研究了心房颤动伴脑出血史患者的卒中预防策略。到目前为止，已经完成了五项试验，其中两项试验已发表（APACHE-AF和SoSTART），一项未发表（NASPAF-AF），两项试验完成招募，目前正在随访（STATICH和PRESTIGEAF；表4），但这些试验的发现是初步的结果。  |
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