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动脉粥样硬化是以血管壁脂质异常沉积和炎症细胞浸润为特征的慢性炎症性疾病。动脉粥样硬化易损性斑块破裂是急性心肌梗死、缺血性脑卒中等不良心血管事件的主要病理机制。 三峡大学第一临床医学院学者综述指出，胞葬作用受损在动脉粥样硬化斑块进展过程中发挥作用。晚期动脉粥样硬化病变中胞葬作用受损，可能是不稳定性斑块形成的关键。 胞葬作用是吞噬细胞对凋亡细胞的清除过程。胞葬作用是一个多步骤、复杂且受精确调控的过程，这一过程由专职的吞噬细胞（包括巨噬细胞和树突状细胞等）以及非专职的吞噬细胞（如上皮细胞、平滑肌细胞等）介导，并受“找我”信号、“吃我”信号、“不吃我”信号和桥接分子等多种信号分子协同调控。 胞葬过程包括“找我”阶段、“吃我”阶段、吞噬阶段、吞噬后阶段。完整有效的胞葬作用可清除斑块内大量凋亡细胞，防止炎症发展和继发性细胞坏死，提高斑块稳定性，从而减缓动脉粥样硬化的进展。 现有研究认为动脉粥样硬化过程中胞葬作用缺陷的分子机制可能涉及： （1）吞噬细胞绝对数量减少和吞噬能力的下降，导致吞噬细胞的工作效率下降； （2）胞葬相关信号分子的紊乱，包括吞噬受体 MerTK、LRP1的脱落，凋亡细胞表面 CD47 表达异常上调等； 动脉粥样硬化斑块组织局部大量凋亡及坏死细胞累积，释放多种促炎细胞因子，破坏胞葬信号途径，胞葬作用的失效会进一步引起继发性坏死、加剧炎症反应及自身免疫反应，从而在动脉粥样硬化的持续进展和胞葬受损之间形成恶性循环； （4）遗传因素，如 9p21 等位基因突变。 因此，靶向增强胞葬作用被视为极具潜力的动脉粥样硬化治疗靶点，具有巨大的应用前景。 目前已有多项增强胞葬作用的动脉粥样硬化干预研究在体外实验与小鼠模型上显示了初步成效。 研究表明，他汀类药物可通过多种途径调节胞葬作用。他汀类药物可以通过抑制负调节因子 RhoA的异丙基化来增强胞葬。 他汀类药物增加过氧化物酶体增殖物激活受体和 CD36 水平，促进凋亡细胞的识别，进而增强胞葬作用。此外，他汀类药物还可通过抑制 NFκB1 p50 的核易位，减轻炎症反应，发挥抗动脉粥样硬化病变的作用。 随着纳米医学技术的快速发展，基于纳米载体的给药系统备受关注。Chen等将血小板膜作为包膜材料，开发了纳米粒子药物输送系统，其能够将抗 CD47抗体有效地输送到动脉粥样硬化斑块中，显著减小动脉粥样硬化斑块面积并降低斑块破裂和晚期血栓形成风险。仿生纳米粒子增强胞葬作用，稳定动脉粥样硬化斑块。 石榴果实和皮中含有多种活性成分，如多酚类化合物、花青素等，具有抗氧化、抗炎、降血压、降血脂、抗癌等多种功效，其已被证明抗动脉粥样硬化的效果良好。Manickam 等研究发现，石榴皮提取物可阻止 MerTK 脱落，增强巨噬细胞胞葬作用，促使动脉粥样硬化斑块坏死面积减少和病变处胶原含量增加，提高斑块稳定性。 此外，Zhang 等发现给予冠心康干预 12 周后，小鼠动脉粥样硬化病变面积明显缩小，其机制可能与冠心康上调 Axl、MerTK 和 Tyro3 的蛋白表达水平，进而促进细胞吞噬凋亡细胞的能力，增强胞葬作用有关。 目前已有多项针对增强胞葬作用的动脉粥样硬化干预研究在体外实验与小鼠模型上显示了初步成效，随着胞葬作用及相关信号通路的研究的不断深入，重新激活胞葬作用有望成为治疗动脉粥样硬化相关性疾病的新靶点。 来源：程陈, 张静, 黄萃园, 等. 胞葬作用缺陷在动脉粥样硬化发病机制中的研究进展[J]. 中国循环杂志, 2024, 39: 410-416. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2024.04.013. 【扫描二维码查看全文】 本刊所有文章全部免费阅读和下载！ |
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