 导语 硫原子S(IV)手性中心化合物广泛存在于药物分子和生物活性分子中，不对称合成硫手性化合物已成为化学领域的研究热点之一，特别是手性亚磺酰胺的催化不对称合成，由于胺反应活性比较高，通过直接缩合构建手性亚磺酰胺的方法依然存在很多问题，因此寻找高效合成手性亚磺酰胺的方法具有极高的挑战性。近日，河南师范大学的郭海明教授、谢明胜教授和成都中医药大学的田寅特聘研究员合作报道了一种不对称酰基转移亚磺酰化反应策略，利用自主研发的手性4-芳基吡啶氮氧催化剂ArPNO，设计酰基转移路径高效控制了手性混合酸酐的生成，同时催化剂ArPNO还作为碱，促进后续双分子亲核取代反应（图1-e）。值得注意的是，该方法通过酰基转移机理实现了胺和醇作为亲核试剂参与的不对称亚磺酰化，该策略同样适用于药物分子及其中间体的后修饰，用于构建手性亚磺酰胺和亚磺酸酯。
图 1（来源：Nat. Chem.） 前沿科研成果 不对称酰基转移亚磺酰化合成硫(IV)手性中心化合物 作者选择廉价的4-甲基苯亚磺酸钠和2,6-二甲基苯胺为模板反应底物对反应条件进行筛选（图 2），通过考察不同的氯甲酸酯，发现随着氯甲酸酯上醇的位阻的增大，主产物亚磺酰胺的收率在增加，同时其ee值基本保持不变；对不同类型的催化剂筛选结果发现，手性4-芳基吡啶氮氧C1为最佳的催化剂。令人意外的是当反应体系中加入4Å分子筛时，产物的ee值下降至54%，故随即向反应体系中加入10 mol%水，能以优异的对映选择性和收率得到目标产物。
图 2（来源：Nat. Chem.） 在最优反应条件下，作者首先对芳基亚磺酸钠上的取代基进行考察，含有不同取代基的亚磺酸钠，以中等至优异的收率和优异的对映选择性得到相应亚磺酰胺（4a-4s）；2-萘亚磺酸钠以及不同类型的杂环亚磺酸钠也能顺利反应（4t-4x）。该方法也适用于复杂的药物分子或者药物分子中间体的结构后修饰。苯乙烯基亚磺酸钠或者烷基亚磺酸钠在该体系下也能兼容（4aa-4af）。
图 3（来源：Nat. Chem.） 合成了系列亚磺酰胺之后，作者也尝试了醇类亲核试剂，用于合成手性亚磺酸酯（图 4）。芳环上不同位置以及不同类型的取代基都能很好兼容 (6a-6o)。萘环及杂环类亚磺酸钠在该反应体系下也能顺利反应 (6p-6r)，烷基类亚磺酸钠底物也适用于该催化体系 (6s-6w)。
图 4（来源：Nat. Chem.） 使用该策略合成手性亚磺酰胺和亚磺酸酯可经后期的修饰得到S(VI)手性化合物和不同官能团结构的S(IV)手性化合物（图 5）。例如使用次氯酸叔丁酯对亚磺酰胺产物4a进行氧化可得手性磺酰亚胺氯中间体，随后磺酰亚胺氯和不同亲核试剂反应可得到结构多样的六价硫手性化合物。
图5（来源：Nat. Chem.）
图6（来源：Nat. Chem.） 作者采用控制实验和理论计算相结合，对反应机理进行了探究，并推测了反应机理为：首先催化剂和氯甲酸酯形成氧酰基吡啶正离子，随后经过关键的立体决定过渡态TS2，形成手性混合酸酐中间体IM3，催化剂可以作为碱辅助亲核试剂3a质子的离去，促进后续的双分子亲核取代反应，得到产物4a，同时释放出催化剂参与到下一个循环。 总结： 河南师范大学郭海明/谢明胜教授团队和成都中医药大学田寅特聘研究员成功开发了一种不对称酰基转移亚磺酰化策略构建S(IV)手性中心的策略，使用自主研发的手性4-芳基吡啶氮氧酰基转移催化剂，以优异的对映选择性和高产率得到系列亚磺酰胺和亚磺酸酯，实验和计算支持手性混合酸酐中间体的存在，同时4-芳基吡啶氮氧催化剂在反应过程中起到碱的作用，有效地降低了胺类对手性混合酸酐的双分子亲核取代反应的活化能垒，从而防止了手性中间体的消旋化，此外该方法还可用以药物分子的多样性修饰，为硫手性药效团的合成提供一种新思路。此工作部分结果近期发表于Nature Chemistry上，河南师范大学博士生卫涛为论文第一作者。 通讯作者简介
郭海明：男，河南师范大学化学化工学院教授，现任洛阳师范学院校长、校党委副书记。1997年本科毕业于河南师范大学化学系；2000年获河南师范大学化学与环境科学学院理学硕士学位；2006年在中国科学院成都有机所获理学博士学位；2007.4-2008.7于美国Scripps研究所从事博士后研究。2008年至今就职于河南师范大学化学化工学院。目前主要研究方向：不对称合成、核苷合成方法学研究、核苷类药物的设计与合成。以通讯作者在Nat. Chem.，Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS Catal.等国际知名学术刊物上发表SCI论文100多篇。
谢明胜：男，河南师范大学化学化工学院教授，求真书院副院长。2008年获四川大学理学学士学位，2013年获四川大学理学博士学位。2013年7月就职河南师范大学化学化工学院。目前主要研究方向：不对称催化，手性亲核催化剂和吡啶配体的设计及应用，手性核苷的不对称合成。以通讯作者在Nat. Chem., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal.等国际知名学术刊物上发表SCI论文30多篇。
田寅：男，成都中医药大学特聘研究员。2008年获四川大学应用化学专业理学学士学位，2011年获四川大学原子与分子物理专业理学硕士学位，2015年获四川大学无机化学专业理学博士学位。2015年9月2018年8月就职于核工业西南物理研究院；2018年9月起就职于成都中医药大学药学院。目前主要研究方向：理论与计算化学，有机立体化学，量子多体理论。以通讯作者在Nat. Chem., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal.等国际知名学术刊物上发表SCI论文20多篇。 邀稿 |
|
|
