 最近，美国斯克利普斯研究所余金权课题组报道了一种铜催化N-甲氧基酰胺远程C(sp3)−H键的脱氢反应和内酯化反应。通过对反应条件的细微调整，可以选择性发生脱氢反应得到γ,δ-不饱和一级酰胺，或发生内酯化反应得到γ-内酯。作为自由基前体和内部氧化剂的N-甲氧基酰胺，可以在铜催化下发生1,5-氢原子夺取，得到酰胺γ-位碳自由基，最终生成一系列远程C-H官能团化产物。该方法兼容多种易氧化官能团，并成功应用于多种含脂肪酸片段药物分子和天然产物的后期衍生化。相关研究成果发表在近期的《自然》杂志上（Nature 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-07341-z）。C=C和C-O键在有机分子中广泛存在。构建这些键的重要策略之一，就是惰性C-H键的直接氧化。将碳氢化合物的C-H键氧化成C-O键，能够增加分子复杂度，实现目标分子的直接合成。从后续转化多样化角度来看，通过C−H键脱氢反应实现脂肪链的去饱和化，甚至比直接将C−H氧化成C−O键更有价值。自然界中进化出各种各样酶，能够实现碳氢化合物的直接精确氧化，但也存在一种酶能同时催化不同类型反应的案例。1987年，Baillie等人发现常被认为是氢氧化酶的肝细胞色素P450酶，也能作为去饱和化酶使用。一个通用碳自由基中间体的生成，是此酶展现这两种酶活性的关键（Fig. 1a）。
受此酶化学启发，结合Breslow、Groves、Bower等团队的研究成果，余金权课题组计划发展出一种N-甲氧基酰胺参与、金属催化自由基夺取反应，实现双模式远程C-H键脱氢和内酯化（Fig. 1c）。相关反应设计如Fig. 1b所示：N-甲氧基酰胺I在Cu(I)催化下生成酰胺氮自由基（amidyl radical），再发生1,5-氢夺取，生成通用γ-碳自由基中间体IV；IV可以和Cu(II)重组生成Cu(III)中间体V，然后发生β-氢消除生成脱氢产物II，也可以和Cu(II)重组后再氧化成γ-碳正离子中间体VI，然后被氧捕获生成内酯化产物III。基于Fig. 1b反应设计，作者首先开展反应可行性研究。通过对铜催化剂、配体、溶剂、添加剂等参数进行细致筛选（详见Fig. S1-S6 in SI），得出如Fig. S6所示最优反应条件：10 mol%氟化铜作催化剂，8-甲氧基喹啉作配体，醋酸作添加剂，1,4-二氧六环或DCE作溶剂，125℃下反应，反应能以70%的产率生成脱氢产物B27。添加剂醋酸在脱氢反应中起着促进铜催化剂溶解和N-O键裂解作用，配体起着改善铜催化剂还原能力作用，但并不是所有底物都需要加配体，因为在部分案例中配体会降低反应选择性。（Figure S6 in SI，来源：Nature）在脱氢反应条件筛选和底物拓展研究中，作者发现部分反应会生成微量内酯化产物。据此，作者尝试调整反应条件，实现内酯化反应。如Figure S8 in SI所示，通过对铜催化剂、添加剂酸、溶剂等参数进行细致优化，得出如entry 7所示最优反应条件，反应能以78%产率得到内酯化产物C29。其中，DCE作溶剂会抑制内酯生成，用更强酸例如三氟乙酸代替醋酸作添加剂能促进内酯生成，配体在内酯化反应中不需要加入。（Figure S8 in SI，来源：Nature）基于筛选出的铜催化脱氢反应条件，作者开展了脱氢反应底物拓展研究。如Fig. 2和Extended Data Fig. 1所示，多种N-甲氧基酰胺参与的反应，首先生成非环状或环状γ,δ-不饱和酰胺B。拓展的底物包括：1）带非活化（B1-B8）或苄基（B9-B25）γ-C-H键的N-甲氧基酰胺；2）γ位带次甲基的N-甲氧基酰胺（B26-B38）；3）多种源自天然产物、药物分子和氨基酸的N-甲氧基酰胺（B39-B65）。反应兼容众多官能团，包括醋酸酯、烯基双键、炔基、醚、硫醚、氨基甲酸酯、杂环、卤素、硼酸酯等。（Extended Data Fig. 1，来源：Nature）基于筛选出的铜催化内酯化反应条件，作者开展了内酯化反应底物拓展研究。如Fig. 3和Extended Data Fig. 2所示，将脱氢反应条件转成内酯化反应条件，可以将多种N-甲氧基酰胺高选择性转化成内酯化产物C。拓展的底物包括：1）带三级或苄基γ-C-H键的N-甲氧基酰胺；2）γ位带非活化次甲基的长链脂肪酸和氨基酸；3）带活化苄基、烯丙基、炔丙基γ-C-H键的N-甲氧基酰胺；4）带非活化二级和三级γ-C-H键的N-甲氧基酰胺；5）多种源自天然产物或药物分子的N-甲氧基酰胺。在合成内酯C101的反应中，主要得到产物内酰胺C102，这表明反应可能是通过烷基-Cu(III)中间体形成C-N和C-O键，以避免不稳定一级碳正离子生成。基于这一现象，作者后期将研究此反应在内酰胺合成方面的可行性。（Extended Data Fig. 2，来源：Nature）如Fig. 4A所示，双N-甲氧基酰胺底物A102和A103，可以经铜催化反应，一次性实现脱氢和内酯化，得到对应产物BC102和BC103。此外，将铜催化剂当量降低至1 mol%或0.45 mol%（Fig. 4B），或降低反应温度至100℃（Figure S12），也能在延长反应时间的情况下，实现脱氢或内酯化，且不会明显损失产率。最后，为了提出可行性反应机理，作者开展了机理验证实验。如Extended Data Fig. 3所示，1）2,2'-双喹啉和氟化铜反应，会得到紫色溶液而不是含Cu(II)离子的蓝色溶液，这表明反应中形成了Cu(I)络合物（A）；2）自由钟实验证实反应中产生自由基中间体Int-1和Int-2，然后生成二烯烃B66（B）；3）氯代酯A67在四氟硼酸银作用下会生成碳正离子中间体，但最终得到β,γ-和γ,δ-烯烃混合物，这表明铜催化反应不是通过形成碳正离子中间体再发生β-氢消除实现，而是通过烷基自由基和Cu(II)重组形成烷基-Cu(III)中间体再发生β-氧化消除实现（C）。基于这些机理验证实验，结合Kochi组提出的铜催化机理研究成果（J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4616），作者提出如Fig. 4C所示可行性反应机理：经歧化反应原位生成的Cu(I)，能够促进N-甲氧基酰胺I的N-O键发生裂解，生成酰胺氮自由基II；II经1,5-氢夺取得到γ-碳自由基III；III可以和Cu(II)重组生成烷基-Cu(III)中间体IV；IV可以发生氧化消除生成脱氢产物V，也可在极性更大环境下转化成碳正离子中间体VI，然后发生分子内氧捕获和亚胺水解，得到内酯化产物VII。因此，当碳正离子中间体VI被苄基、三级碳、烯丙基等基团稳定时，脱氢反应和内酯化反应的选择性能够得到完美控制。（Extended Data Fig. 3，来源：Nature）余金权课题组以原料N-甲氧基酰胺为自由基前体和内部氧化剂，发展出一种新颖的双模式铜催化远程C(sp3)−H键脱氢反应和内酯化反应。该可控双模式反应，具有氧化还原中性、催化剂廉价、高选择性、高官能团耐受性等特点，可以实现羧酸至不饱和酰胺、内酯的高效转化。作者后期将研究该方法在内酰胺合成方面的可行性。
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