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尽管生物科技行业整体面临挑战，但某些细分市场依旧保持活跃。核药领域便是其中之一，小核酸抗体偶联药物（AOC）同样展现出强劲的发展势头。 今年以来，AOC领域的融资活动尤为引人注目。该领域的领军企业已成功完成数轮大规模融资。例如，Dyne在1月份通过定向增发筹集到3.45亿美元的资金，紧随其后的Avidity在2月份也完成了4亿美元的定增。 除了融资活动，BD也未缺席。2023年11月，Avidity与百时美施贵宝达成了一项战略合作，双方将共同开发针对心血管靶点的AOC新药。该合作协议的总价值高达23亿美元，其中首付款达1亿美元。 眼下，ADC市场固然异常火热，但药企并不会放弃寻找更多的可能。上述一系列动态或许表明，AOC正在成为“万物皆可联”趋势下，一颗不可忽视的新星。 / 01 / 强强联合的搭档 AOC的结构与ADC（抗体药物偶联物）相似，主要由三部分构成：发挥组织靶向作用的载体、连接子（linker）以及作为有效载荷（payload）的小核酸。 从概念来看，AOC可以被视为强强联合的搭档。小核酸药物被视为生物制药和大分子生物制药的第三波浪潮。 核酸作为重要的遗传物质，处于分子生物学中心法则的上游。与传统在蛋白层面发挥药理作用的小分子化学药物和抗体类药物不同，核酸药物高度依赖碱基互补配对原则，参与基因转录和翻译过程，高效且特异性地调控致病基因或RNA。 在成药方面，理论上核酸药物具有广泛的覆盖面，可用于治疗病毒感染性疾病、心血管系统疾病、代谢类疾病以及肿瘤等多种疾病。它们具有设计方便、特异性强、不易产生耐药性、利于快速反应等特点，因此成为药企核心攻坚的方向。 过去几十年，核酸药物行业发展迅速，至今已有近20款药物获批，充分证明了其有效性和安全性，以及未来的潜力。 当然，理论与现实总有差距。受限于递送手段以及内含体陷阱等因素的影响，目前已上市的小核酸药物主要针对肝脏靶点，且存在剂量、浓度以及时间依赖性等问题，进而导致了覆盖面不足、疗效和安全性有待提升等痛点的存在。 而AOC通过将抗体和小核酸有效结合，似乎可以解决上述痛点。 其逻辑在于，利用抗体药物的特异性作用解决小核酸药物的靶向问题，使小核酸药物能够进入细胞内并靶向mRNA；同时，利用抗体药物的稳定性结构提高小核酸的稳定性。 这两大优势的共同作用下，使得小核酸药物能够安全、有效、选择性地治疗疾病。也正因此，AOC开始成为新的研发热点，不少药企和资本纷纷开始加注。 / 02 / 预期升温的一年 “抗体作为递送载体的想法是很自然的，我们确实从ADC中吸取了一些经验，无论是在分子设计方面还是生产制造方面，”Tallac Therapeutics公司的首席执行官表示。 言外之意，ADC领域多年来的发展促进了AOC的兴起。当然，这也意味着，与其他药物偶联物相比，AOC药物的进展稍显滞后，其有效性和安全性仍需进一步验证，在临床常规使用上还有很长的路要走。 尽管充满巨大的不确定性和风险，但创新药临床方面的积极进展，往往能够提高市场预期，AOC领域的演变也是如此。例如，Dyne公司的融资便是基于积极临床数据的发布。 其研发的DYNE-251是专为适合跳跃外显子51的DMD（杜氏肌营养不良症）患者开发，由与Fab片段偶联的磷酸二酰胺吗啉基低聚物（PMO）组成。 DYNE-251可以靶向结合TfR1，后者在靶肌肉组织中高度表达。它旨在实现靶向肌肉组织递送并促进细胞核中外显子跳跃，使肌肉细胞能够产生截短的功能性抗肌萎缩蛋白，从而阻止或逆转疾病进展。 1月份，Dyne公布了来自试验5 mg/kg剂量组中6名男性患者的六个月数据。每四周给药一次的DYNE-251引起的抗肌萎缩蛋白表达、外显子跳跃和抗肌萎缩蛋白阳性纤维的水平，这些水平超过了eteplirsen（治疗外显子51 DMD患者的标准药物）临床试验中的水平。 DYNE-251还表现出良好的安全性。公司表示，这使其能够专注于优化DELIVER试验中的剂量和剂量方案，“目标是在2024年底之前启动注册队列”。尽管临床规模小、尚处于早期阶段，但积极的数据依旧帮助公司完成了3.45亿美元的融资，这笔资金无疑将为其后续临床提供助力。 而另一家完成定增募资的Avidity，本身就是AOC领域的风向标。作为临床进度最领先的企业之一，Avidity 研发的AOC 1001，首次实现了将RNA递送到肌肉组织。 在1/2期临床试验中，AOC 1001也初步展现出治疗1型强直性肌营养不良（DM1）的积极结果，所有患者的DMPK都有所下降。不出意外，AOC 1001有望成为首个进入3期临床的AOC药物。 5月13日，Avidity如期在Clinicaltrials.gov网站上注册了AOC 1001的三期临床试验，意味着正式启动三期临床。 与此同时，Avidity的AOC 1044也在加速向前。该疗法旨在为具有外显子44突变的DMD患者提供治疗，目前这类患者尚无疾病修饰性治疗方法。AOC 1044可以将磷酸二酰胺吗啉寡聚体（PMO）递送到骨骼肌和心脏组织，以特异性地跳过肌营养不良蛋白mRNA中的第44个外显子，从而实现肌营养不良蛋白的产生。 2023年12月，Avidity报告了AOC 1044在健康志愿者中的I/II期EXPLORE44试验的积极数据，显示与安慰剂相比，单剂量后“第44个外显子跳跃”具有统计学意义，高达1.5%；耐受性也良好。根据计划，公司将在2024年下半年首次提供来自DMD患者的数据。 也就是说，如果Avidity一切顺利的话，AOC药物领域也将迎来充满希望的一年。 / 03 / 未来的路 AOC作为一项前沿技术，虽然前景广阔，但也面临不少挑战。 与ADC药物相同，AOC药物的临床成功取决于有效载荷的效力和连接子的稳定性，也取决于连接各部件的生物偶联技术。换句话说，ADC面临的各“零件”升级的问题，也是AOC药物需要解决的。 除此之外，AOC还有更多需要解决的问题。无论是非偶联形式、配体偶联还是纳米载体包裹的寡核苷酸，它们在细胞内运输过程中都会经历从早期核内体到晚期核内体，再至多囊泡体，最终在溶酶体中被降解的一系列过程。 在这个过程中，寡核苷酸需要适应pH值的剧烈变化。由于其聚阴离子大分子的特性，如何从核内体逃脱进入细胞质，是一个关键难题。 为了提升治疗效果，化学修饰被广泛用于增强寡核苷酸的稳定性和生物利用度，同时促进其核内体逃逸。 然而，核内体逃逸的机制复杂，可能会引发核内体破裂，释放内容物至细胞质，激活免疫系统反应，从而影响寡核苷酸的治疗窗口。 目前，成功克服这些难题的案例并不多见。因此，如何在增强核内体逃逸以提升疗效的同时，保持治疗的安全性，是AOC药物发展中亟需攻克的难题。 当然，科学转化从来不是一件简单的事情，新技术的发展一直都是螺旋上升的。哪怕是如今已经成熟的ADC技术，也是在经过几十年的摸爬滚打，一代代技术更迭后，才有了今天的成绩。 正如ADC领域的发展，随着抗体技术和核酸药物领域的持续进步，寡核苷酸的稳定性、膜透性及核内体逃逸能力也将得到提升；而连接子技术的改进和偶联技术的进步，则将为AOC药物的创新开发提供更多可能。一旦持续突破，AOC药物也将成为精准医疗领域的重要一极。
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