 尽管现有的核苷或核苷酸类似物治疗可以降低HBV造成的肝纤维化和肝硬化风险，但无法完全消除HBV。难以根治的原因在于HBV病毒隐藏在大量蛋白中，使得免疫系统难以检测到，进而造成T细胞和B细胞的耗竭，最终导致肝纤维化、肝硬化和癌症。 基因编辑：针对HBV病毒储存库  基因编辑技术治疗HBV的原理是利用CRISPR-Cas9进行基因编辑，试图消除HBV感染。这项技术代表了一种有望打破免疫缺陷彻底治愈慢性HBV感染的新途径。这一疗法首先被应用于一项针对HIV-1感染的类似基因编辑疗法的研究中，通过CRISPR疗法，可以从感染动物的DNA中切除猴免疫缺陷病毒，而且无观察到的非靶向效应或其他安全问题。 HBV感染一旦发生，病毒可以在肝细胞中无限期地存在，导致慢性感染。尽管核苷或核苷酸类似物可以控制HBV的复制，但一旦治疗中断，感染会很快从这些病毒储存库中再次爆发。慢性HBV感染中，共价封闭的环状DNA分子在肝细胞的细胞核中持续存在并驱动病毒复制。此外，一些病毒DNA序列不会形成环状或复制，而是整合到宿主基因组中，产生大量不具传染性的含有乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的病毒蛋白颗粒。因此，针对HBV感染的基因编辑技术旨在消除这些潜在的病毒储存库，以实现治愈效果。 此外，除了基因编辑之外，还有许多其他治疗方法，如反义核酸分子、siRNA和CAR-T细胞疗法等，也在不断研究和发展中。这些方法的共同目标是抑制HBV的复制，降低感染的持续性，以期最终实现慢性HBV感染的治愈。
基因编辑疗法的首次人体研究 在基因编辑疗法领域的先驱是EBT-101，旨在消除HIV-1和HBV感染，并防止病毒再次激活。与其他疗法的不同之处在于，EBT-101不仅破坏病毒基因组的多个位置，还尽可能减少逃逸变异的出现。EBT-101通过腺相关病毒9（AAV9）载体传递，其目的不是重新激活潜伏病毒，而是消除再激活的可能性。该疗法目前正在进行1/2期临床试验，最新研究数据于上周在第27届ASGCT会议上公布。
安全性和耐受性：在研究中没有观察到任何严重不良事件。所有与疗法相关的不良事件均为1级，而所有不良事件（包括那些与疗法无关的）均为1级或2级（共5级），且所有事件在无需治疗的情况下自行解决。 生物分布和免疫原性：研究中的次要终点是评估EBT-101的生物分布和免疫原性。初步数据表明，CRISPR治疗可以安全地递送到HIV DNA储存库中，为将来优化治疗提供了宝贵的见解。 安全性评价：尽管试验未能提供HIV治愈的证据，但重要的是，这项试验成功证明了EBT-101作为基因疗法产品以及CRISPR技术的整体安全性。 此外研究人员还报告了关于HBV的阳性预试验：单剂量脂质纳米粒子递送CRISPR化合物在小鼠HBV模型中使HBV DNA、HBsAg和HBeAg分别减少98%、97%和92%。由于EBT-107通过LNP递送，该化合物可以重复给药以潜在地达到治疗目标效果。 其它研究进展 针对慢性HBV感染的治疗和疫苗研发正在取得进展。GSK的bepirovirsen等反义核酸分子被设计用于阻断病毒复制、消除HBsAg产生和恢复免疫系统功能。在早期2b期试验中，bepirovirsen使9%的接受核苷或核苷酸类似物治疗的患者以及10%的未接受治疗的患者清除了HBsAg和HBV。
其他公司也在开发siRNA-based疗法以及基因编辑技术，例如Precision BioSciences公司正在研究基因编辑技术以消除HBV；Beam Therapeutics的腺嘌呤碱基编辑器可以在小鼠模型中将HBV病毒DNA减少98%。 Precision BioSciences的导向内切酶疗法在小鼠模型中可持续减少HBsAg水平96%。还有公司正在研究组合治疗，例如将bepirovirsen与免疫增强剂（如聚乙二醇化干扰素）结合。 这些进展显示了针对慢性HBV感染治疗和疫苗研发方面的多样化努力和前景。虽然仍然面临挑战，但这些研究为未来的治疗提供了希望。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01 |
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