水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病治疗国际共识解读

李雨雨   魏世辉   周欢粉

解放军总医院第三医学中心眼科医学部, 北京 100853

通信作者：周欢粉, Email: [e-mail]

引用本文：李雨雨, 魏世辉, 周欢粉. 水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病治疗国际共识解读. 中华眼底病杂志, 2023, 39(7): 525-529. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230621-00281

 摘  要 

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种少见的脱髓鞘性中枢神经系统自身免疫性疾病。目前，国际上共有三种单克隆抗体获批应用于治疗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的NMOSD，包括依库珠单抗（eculizumab）、伊奈利珠单抗（inebilizumab）和萨特利珠单抗（satralizumab）。2023年5月31日Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm杂志发表了关于这三种单抗类药物治疗AQP4抗体阳性NMOSD的国际德尔菲（Delphi）共识，此共识经24位Delphi小组专家的2轮投票共产生25个条目。伊奈利珠单抗和萨特丽珠单抗已在国内上市，临床中超适应证药物包括免疫抑制剂和单抗类药物，但对于如何应用单抗类药物和NMOSD的慢性期管理仍存在很大不足。因此，针对该共识进行解读，重点介绍初始使用单抗类药物、单抗类药物和免疫抑制剂之间的转换，以及特殊人群应用及其安全性，有助于提高眼科及神经内科医师对NMOSD单抗类药物的规范性和有效性应用。

 正  文 

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种少见的、特发性、自身免疫性、严重的炎症性疾病，易复发[1-2]。NMOSD发病率约0.7～10.0/10万，女性发病率明显高于男性[3-4]。临床表现主要包括严重的视神经炎和纵向的长节段横贯性脊髓炎，其中约一半患者发病首先呈现为视神经炎[1]。水通道蛋白4（AQP4）位于中枢神经系统的星形胶质细胞表面，患者体内的AQP4特异性自身抗体通过血脑屏障进入中枢神经系统，引起星形胶质细胞的破坏和继发性少突胶质细胞的损害，破坏了包绕视神经和脊髓周围髓鞘的完整性，进而引起显著的视功能下降和神经系统损害。90%的NMOSD患者可检测到血清AQP4-IgG阳性，其与NMOSD的发病与转归密切相关[2, 5-6]，同时也是诊断NMOSD至关重要的生物标志物[7]。NMOSD的治疗分为急性期治疗和缓解期治疗（预防复发治疗）[8-9]。多项国际与国内有关NMOSD诊断与治疗共识及指南指出：NMOSD任何一次临床发作均有可能带来不可逆损伤，对于AQP4-IgG阳性以及AQP4-IgG阴性复发病程的患者，一经诊断应尽快开始免疫抑制剂或单抗类药物（以下简称为单抗）治疗，并坚持长程治疗[2,10-12]。预防复发治疗主要包括免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、他克莫司、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤，口服类固醇激素，生物制剂包括利妥昔单抗[13]、托珠单抗[14]，这些免疫抑制剂和生物制剂均为超适应证用药。目前在不同国家，有三种生物制剂获批用于治疗成人，或者成人/青少年的AQP4-IgG阳性NMOSD，包括补体C5抑制剂依库珠单抗[15]、抗CD19单克隆抗体伊奈利珠单抗[16]、白细胞介素（IL）-6受体抑制剂萨特利珠单抗[17]。既往指南或共识中有关治疗的推荐只是集中于可以使用哪些药物，及单独药物的使用方法，对于这些获批适应证的单抗以及和超适应证药物治疗NMOSD之间的转换并没有明确的指导意见。

2023年5月31日Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm杂志发表了关于获批治疗AQP4抗体阳性NMOSD的国际德尔菲（Delphi）共识[18]，基于文献、指南等提出一系列有证据的25个条目进行问卷，主要内容包含三种获批适应证的单抗开始使用的时机、单独及联合用药，特殊人群及用药安全性，生物标志物及患者预后，目前研究不足等方面。24位来自各国的Delphi小组专家进行投票，投赞成票≥67%即通过此条目[19]，＜67%需经过修订进行第二轮投票，最多进行三轮投票（具体成员及具体投票及修订方法参考原文）。此德尔菲共识共生成25条与AQP4-IgG阳性NMOSD患者使用依库珠单抗、伊奈利珠单抗或萨特利珠单抗治疗相关的实用的专家建议，涵盖了较为广泛的主题，对临床实践具有指导意义。

1　有关初始使用依库珠单抗、伊奈利珠单抗或萨特利珠单抗的解读 

此共识提出了初次开始使用单抗的时间: AQP4-IgG阳性NMOSD成人患者均可在明确诊断时、首次发作后或现有治疗失败而复发后开始使用依库珠单抗和伊奈利珠单抗[16, 20]；AQP4-IgG阳性NMOSD成人和12岁及以上青少年患者，可在明确诊断、首次发作后或现有治疗失败而复发后开始使用萨特利珠单抗[17, 21]。

影响NMOSD生物治疗选择最重要的因素是疗效和安全性，除此之外，疾病的活动性和复发严重程度、给药途径的可接受性，以及治疗对同时合并的疾病是否获益，都是NMOSD生物治疗选择的重要因素。依库珠单抗通过静脉输注给药，在初始阶段每周一次，维持阶段每2周一次。伊奈利珠单抗通过静脉输注给药，初始阶段注射2次（间隔2周），后续每6个月进行注射。萨特利珠单抗在初始阶段每2周皮下注射一次，此后每4周进行皮下注射。对于首次诊断的AQP4-IgG阳性的NMOSD患者，依库珠单抗、伊奈利珠单抗或萨特利珠单抗的选择可以取决于患者对给药频率、给药途径的偏好，以及对潜在安全风险的接受程度，包括是否在妊娠期。美国的一项横断面调查发现，13%的NMOSD患者关注药物带来的不适，11%的患者关注治疗的便利性，7%的患者关注药物对妊娠的影响[22]。

2　有关单独治疗或联合治疗以及药物转换的解读 

关于三种单抗的单独应用和联合应用，基于单抗联合免疫抑制剂可能会增加感染风险，专家小组认为应该首选单独使用单抗；但对于伴有其他全身系统性疾病且正在使用免疫抑制剂的患者，也可以同时联合应用依库珠单抗或萨特利珠单抗单抗[17, 20]，但应考虑免疫抑制剂的短期和长期安全性和耐受性，联合治疗后，免疫抑制剂应根据单抗作用起效时间逐步缓慢减量。需要注意的是，并未涉及免疫抑制剂和伊奈利珠单抗的联合使用。

有关药物的转换：对于AQP4-IgG阳性的NMOSD患者，在选择依库珠单抗、伊奈利珠单抗或萨特利珠单抗时，一个重要的考虑因素是患者对既往治疗的反应，应用三种单抗中的一种并已达到药效作用时间，如治疗失败，应转换另一种单抗来替代治疗。在治疗失败需要转换药物时，不建议选择相似作用机制的药物，因为相同作用机制的药物疗效也是相似的。例如，萨特利珠单抗和托珠单抗都是IL-6受体靶向抗体，托珠单抗治疗失败的患者使用萨特利珠单抗治疗可能也无效。此外，利妥昔单抗为抗CD20单克隆抗体，伊奈利珠单抗为抗CD19单克隆抗体，虽然抗CD19单抗较抗CD20单抗作用于B细胞的范围更广且会作用于浆细胞，但仍认为两种单抗作用机制相似[23]，所以转换药物时需考虑选择其他不同作用机制的药物，如更换为补体C5抑制剂依库珠单抗[23]。值得注意的是，患者在应用一种单抗治疗后仍复发或出现不良事件需要转换用药时，需考虑前一种药物是否已经达到作用时间；在转换另一种单抗时，应该考虑到前一种单抗的洗脱时间，否则可能引起严重的免疫抑制作用。

有关三种单抗注册的临床试验均未纳入非复发的患者，所以尚无临床数据表明正在使用超适应证的免疫抑制剂（硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和口服类固醇激素）或生物制剂（利妥昔单抗和托珠单抗），而无复发或未发生不耐受的患者需要转换为依库珠单抗、伊奈利珠单抗或萨特利珠单抗。反之，如出现复发，患者需要转换单抗类药物以便从治疗中获益。在一项回顾性研究中，116例NMOSD患者接受免疫抑制剂（硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯）治疗，约1/3的患者对治疗反应不佳，特别是有严重发作史的患者，对于这些患者，单独使用传统的免疫抑制剂不足以预防复发[24]。此时，增加单抗类生物制剂应该是合理的，联合治疗后，免疫抑制剂应根据单抗作用起效时间逐步缓慢减量。但是仍需要进一步的证据尤其是随机对照的数据来证实获批的生物疗法联合传统免疫抑制剂会获益，以及评估联合用药的风险。

 3   有关特殊患者人群以及用药安全性的解读

有关特殊人群单抗的使用，包括合并自身免疫性疾病的患者和12岁以上的青少年。同时伴有自身免疫性疾病及其他疾病的患者，考虑到长期口服类固醇激素会增加感染风险[25]，加重现有疾病如糖尿病[26]、青光眼[27]、骨质疏松[28]，所以在早期转换为这三种单抗是合适的。萨特利珠单抗可用于12岁以上青少年和成人患者，但基于SAkuraSky试验[17]只纳入了8例青少年患者，因此还需要更大样本的数据进一步验证。当出现疾病程度严重且萨特利珠单抗不能控制时，可考虑换为依库珠单抗或者伊奈利珠单抗，其他情况下使用则需要有临床试验证据支持。关于妊娠期NMOSD患者使用依库珠单抗、伊奈利珠单抗或萨特利珠单抗的数据目前有限，回顾性研究发现妊娠期使用依库珠单抗未出现严重的安全性问题[29-31]，但伊奈利珠单抗和萨特利珠单抗的安全性仍未知。仍需进一步研究短期和长期并发症，以便为患者的计划生育和治疗方法方面提供帮助。

接受依库珠单抗、伊奈利珠单抗或萨特利珠单抗治疗的AQP4-IgG阳性NMOSD患者应对短期和长期感染进行监测。部分患者应更频繁地进行临床监测（每年两次以上），包括伴有感染风险疾病、青少年、老年人、孕妇和有明显免疫低下的患者。

AQP4-IgG阳性NMOSD患者应在开始新的生物疗法（依库珠单抗、伊奈利珠单抗或萨特利珠单抗）之前及时接种所有疫苗，包括新型冠状病毒疫苗。关于单抗应用的疫苗接种问题，重点提及了脑膜炎球菌疫苗的接种。在PREVENT试验中，所有使用依库珠单抗治疗的患者均接种了脑膜炎球菌疫苗，在试验期间患者均未感染脑膜炎球菌[20]。使用依库珠单抗治疗的AQP4-IgG阳性NMOSD患者，应给出详细的脑膜炎球菌疫苗接种意见，包括接种时间、频率、加强针时间，是否推荐预防性使用抗生素及使用时长。但是对于新的生物治疗对疫苗接种效果的干扰作用尚不明确，可能与托珠单抗、抗CD20单克隆抗体、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯等其他治疗类似[32-35]。

4   有关生物标志物的使用和患者生活质量报告结局的解读 

指南中提及了MNOSD患者生物标志物的使用和关于患者生活质量的报告结局。N-MOmentum试验数据关于生物标志物分析结果显示，基线时血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）升高与NMOSD发作概率增加显著相关[36]，而发作后血清神经丝轻链（NfL）水平与扩展残疾状态评分量表（EDSS）显著相关[37]；虽然血清GFAP和血清NfL可作为NMOSD疾病活动性的标志物，但对AQP4-IgG阳性NMOSD患者治疗决策是否有益还需要更多证据。

来自临床试验的结果尚不能说明依库珠单抗、伊奈利珠单抗或萨特利珠单抗可以改善AQP4-IgG阳性NMOSD患者的生活质量[38-39]。专家小组怀疑目前测量患者生活质量方法的可靠性，如36项简式健康调查和EQ-5D 5；因此，专家组成员一致认为，一种新的针对NMOSD患者报告的结局测量方法需开发以便更准确地评估生物疗法对生活质量的影响。

5 　中国NMOSD相关指南期待进一步更新

《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）》[10]和《中国脱髓鞘性视神经炎诊断和治疗循证指南（2021年）》[11]对于AQP4-IgG阳性NMOSD患者的预防复发治疗给出了指导意见，其列出了NMOSD患者可以使用的免疫抑制剂和生物制剂药物的种类和用法，但并未提及生物制剂单独使用或联合使用，以及药物转换等临床关注的焦点问题。

本次共识对此给出了详细的解答，例如：已经在使用免疫抑制剂的患者在转换为单抗时可以联合使用后缓慢减量，但需密切监测安全性；一种单抗治疗失败后，建议转换为不同作用机制的单抗。生物标志物的使用和患者报告的结局也是《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）》[10]鲜少提及的部分，此次共识提出GFAP和NfL可作为NMOSD疾病活动性的标志物，这也是未来临床试验需关注的方向。同时，患者使用生物制剂后生活质量改善状况也是此共识较中国NMOSD相关共识及指南新纳入却很重要的一部分。

目前，三种单抗中，伊奈利珠单抗和萨特丽珠单抗在我国已获得批准用于治疗AQP4-IgG阳性的NMOSD，且前者已列入医保，为更多患者临床获益提供政策性保障。解读本共识的目的不止是局限于这三种单抗的使用，也可以将专家共识观点借鉴于其他超适应证免疫抑制剂和单抗类药物，如CD20单抗利妥昔单抗、奥法妥木单抗、IL-6受体抑制剂托珠单抗的使用之中。

6　展望

近年来，基于较高的临床循证证据，生物制剂在NMOSD应用中取得了较为乐观的治疗效果，各种不同作用机制的单克隆抗体如B细胞耗竭剂、精准的免疫靶向治疗、补体抑制剂药物均可应用，但由于使用时间较短，临床工作者对单克隆抗体药物的作用和安全性以及使用方法还存在很多疑惑，甚至是在探索阶段。但是，毫无疑问，生物制剂治疗NMOSD是富有前景的。聚焦于目前研究的不足和未来研究需关注的方向，迫切需要更多临床及基础研究进一步探索预测NMOSD复发和疾病演变的生物标志物、基因变异对治疗反应的影响[40]、影像学检查评估疾病复发[41]、生物治疗的长期疗效和安全性以及12岁以下儿童的应用和不同治疗方式的临床转换；随机对照试验研究以便获得更多的生物制剂治疗NMOSD的数据，国际性NMOSD注册登记研究也是未来需要关注的方向。需要注意的是，这份有关NMOSD管理的国际共识提供的不是固定的治疗标准，而是指导性的建议，随着最新临床证据的出现，也在不断地进行自我更新。