胡学强：2018年神经免疫学进展回顾

► 胡学强

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2018年神经免疫学每一项值得铭记的进展都凝聚众多学者心血。本文从多发性硬化、视神经脊髓炎谱系病、重症肌无力、格林巴利综合征、自身免疫性脑炎、MOG脑脊髓炎等方面简要回顾2018年所取得的成果。

多发性硬化

多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统白质炎症性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病。MS发病机制尚未完全清楚，多个基因相互作用共同影响着MS的发病且具有遗传异质性。Melissa通过小鼠实验，发现睾酮导致小鼠体内肥大细胞产生保护分子IL-33，阻止直接攻击髓磷脂的Th17免疫细胞发展，这种由睾酮驱动的保护性途径可能是MS发病性别偏倚（女性发病高于男性）的重要原因。Helen等研究阳光暴露与MS的关系，通过评估生命过程（5~15岁和16~20岁，其后每10年）中的阳光照射和MS之间的相关性，发现在儿童时期以及MS发病前几年生活在高环境累计紫外线区域与MS风险较低相关。Roland等发现MS发病机制的一个关键方面，某些B细胞可以激活T细胞造成脑和神经细胞病变炎症，部分解释B细胞清除药物，如利妥昔单抗、奥曲珠单抗等抑制大脑炎症的机制。

MS诊断标准伴随研究的深入也在不断变化，最新McDonaldMS诊断标准于2018年2月发表在Lancet 杂志，其更新要点为：（1）重新强调脑脊液意义：典型临床孤立综合征（CIS）样起病、具有临床或MRI的空间多发（DIS）证据且对临床表现无更好解释时，有寡克隆带（OCB）且无脑脊液的其他不典型改变可替代时间多发证据；（2）提出皮质病变等同于近皮质病灶，可用于满足MRI空间多发的证据；（3）一旦MS诊断成立，应对病程和是否处于活动期/进展期进行分类，并定期进行重新评估。

ARRAMBIDE等发现脑脊液IgG合成率具有预测价值，其升高者CIS发展为CDMS概率增加。多项研究表明，对于成年CIS患者，在控制人口学、临床、治疗和MRI因素后，脑脊液特异OCB阳性是二次发作的独立预测因素。TILLEMA等开发3T场强下显示病灶边缘低信号技术，可以更好判断MS病灶，能显著提高诊断标准的特异性。一项根据影像学和计算机分析研究发现，复发缓解型MS与原发进展型MS的灰质萎缩顺序基本相同，可作为影像学标志物。一项针对复发缓解型和原发进展型MS的研究发现，初始血清神经丝蛋白轻链（NfL）的浓度可以评价患者后续残疾进展和脑萎缩程度，或可以成为检测个体化治疗效果的重要指标。

自1993年首次报道疾病修饰治疗药物（DMT）能减少复发和残疾进展以来，已有多种DMT成功治疗MS。Bozkaya等发现尽早、强力DMT比延迟、中等疗效治疗具有更好的成本-疗效比。MS标准治疗依旧分为急性期和缓解期治疗，急性期首选糖皮质激素、血浆置换和IVIG可作为备选方案；缓解期治疗采用DMT，药物可分为中等疗效免疫调节剂，平均减少30％~50％年复发率，如IFN-β、醋酸格拉替雷、芬戈默徳、特立氟胺；高疗效药物，平均减少年复发率超过50％，如那他珠单抗、阿伦单抗、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗等。2018欧洲多发性硬化治疗和研究委员会（ECTRIMS）和欧洲神经病学会(EAN)发布MS药物治疗指南，针对CIS在MRI检查后提示MS患者，强烈推荐干扰素或醋酸格拉替雷。美国神经病学会（ANN）指南建议对于继发进展MS（SPMS）患者应全面评估疾病活动度（如年龄、病程、复发病史、MRI钆增强活动性病灶），如有复发或新发活动性病灶推荐奥瑞珠单抗。目前国外已有超过10种DMT药物上市，Ⅲ期临床试验结果均有良好的年缓解率和残疾进展风险下降率，但不良反应各异，同时药物是否口服还是针剂，都是患者选择药物的考量因素。

当前中国患者治疗的困境是DMT药物有限，仅特立氟胺以及IFN-β获批用于MS治疗。国内多中心特立氟胺Ⅲ期临床试验（“TOWER”）中国地区亚族分析发现，中国人群的疗效及安全性与全球总体人群表现一致，结果显示特立氟胺确切有效性和良好耐受性，加上特立氟胺可以口服给药，能够提高患者进一步治疗依从度，特立氟胺有望成为中国MS患者一线治疗药物。未来MS研究的方向包括：寻找可以预测治疗反应的特异性标志物、开展药物基因组学研究阐明个体异质性等。

视神经脊髓炎谱系疾病

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组主要由体液免疫参与、抗原-抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病，发病率为0.5/10万～4.4/10万，疾病反复发作可造成患者永久残疾甚至死亡。目前诊断NMOSD的关键依据在于AQP4-IgG结果和6大核心症状（视神经炎、急性脊髓炎、最后区综合征、间脑综合征、大脑综合征），根据血清学AQP4-IgG结果把NMOSD分为AQP4-IgG阳性或阴性NMOSD。研究发现AQP4-IgG不仅是NMOSD诊断的生物标志物，还具有致病性，视神经和脊髓AQP4的mRNA、蛋白及其超分子聚合物的表达明显高于脑干、大脑皮层和小脑，这与临床上NMOSD病变最易累及视神经和脊髓，但较少累及皮质相一致。光学相干断层扫描技术可直接测量视网膜视乳头周围神经纤维厚度，与AQP4-IgG滴度无关，可作为诊断参考指标。此外部分NMOSD患者血清或可见MOG、AQP1、CV2/CMRP5抗体，致病机制尚不明确，临床发现MOG抗体阳性者，以男性且儿童居多，视神经受累较脊髓更为常见。国内的一项研究发现，中国NMOSD患者肠道微生物组织结构及短链脂肪酸（SCFAs）水平与正常人有显著差异。这可能是导致NMOSD发病机制中异常免疫反应的关键事件，这一发现可为NMOSD治疗提供建议。

NMOSD的治疗包括急性期治疗，适用于客观神经功能障碍患者，药物包括糖皮质激素、血浆置换、免疫球蛋白（IVIg）、免疫抑制剂（环磷酰胺）；激素治疗5d无效即予血浆置换，Bonnan等发现血浆置换实施越早预后越好。缓解期序贯治疗（免疫抑制治疗）适于预防复发，一线药物有小剂量激素、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；二线药物包括环磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌。研究表明治疗MS有效的IFN-β、醋酸格拉替雷、芬戈默徳、那他珠单抗不适于NMOSD，还可使病情加重。多项研究表明吗替麦考酚酯和利妥昔单抗耐受性较好并有望成为首选用药。国内多中心临床研究发现，低剂量霉酚酸酯可有效减少华南地区NMOSD患者的临床复发和残疾，但仍有部分患者（43％）在此剂量下出现不良反应。一些有前景的治疗药物包括竞争性AQP4抗体抑制剂、抗氧化应激剂（ALA）、血脑屏障靶向治疗等尚处于试验期，缺乏大样本临床研究数据。AQP4抗体阴性与阳性的NMOSD患者具有不同的临床和免疫学特征，曾被寄予厚望的阿伦单抗、那他珠单抗临床试验的失败，都提示NMOSD发病机制的复杂，需要结合基础和临床完善理论，进而探索合适治疗靶点。

重症肌无力

重症肌无力（MG）是一种以体液免疫介导为主的自身免疫性疾病，其发病机制与体内产生针对神经肌肉接头突触后膜组分的自身抗体密切相关，基于血清抗体特征主要分为AChRMG、MuSK-MG、LRP4-MG等，随着检测技术的进步，不断有新抗体亚型被发现，如针对AChE复合体（CoIQ）、针对胞内蛋白（Cortactin）、横纹肌抗体（Kv1.4、Titin、RYR）等。AChR抗体滴度与临床症状严重度关系，不同研究结论不一，其具体致病机制待进一步研究。

José等发现在MG患者胸腺中存在IL-23/Th17通路的激活，并形成持续炎症循环，可能参与维持异位生发中心，该通路可作为新的治疗靶点。Gihus等发现阳性患者几乎都合并胸腺瘤。YooYJ等报告一例女性患者在体外受精后第一天，出现血清反应呈阴性的眼肌无力。HyunJooKee等发现结合持续向上注视的冰敷试验对MG诊断更为敏感，尤其适用于亚洲常见的轻度上睑下垂MG患者。一项国际、随机对照、盲法试验为AChR-Ab的非胸腺性MG患者行胸腺切除术能改善临床疗效提供强有力证据。MG患者心肌受累较少见，但伴心肌炎时病死率明显升高，尤其是伴胸腺瘤者，病理机制可能为心肌损害是巨细胞病毒感染后抗横纹肌介导的自身免疫过程。

MG治疗包括：胆碱酶抑制剂（溴化吡啶斯的明）、免疫抑制剂（糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素A、他克莫司、环磷酰胺、吗替麦考酚酯）、免疫调节剂（各种单克隆抗体如抗CD20抗体、抗IL-6受体抗体、抗C5抗体、抗TNF-a抗体）、免疫球蛋白、血浆置换。将免疫抑制治疗以及血浆置换和IVIg用于危象前治疗，获益最佳。单克隆抗体的远期安全性及获益程度目前尚未完全明确。但抗C5抗体Soliris（eculizumab依库丽单抗）在美国、欧洲、日本分别被推荐用于抗AChR-Ab阳性的成年全身型MG、难治性全身型MG以及应用大剂量免疫球蛋白或血浆置换后仍难以控制的MG治疗。Marta等报道有类风湿关节炎患者在使用依那西普治疗时继发眼肌型MG，改为利妥昔单抗治疗后两种疾病均好转，这种关联可能是某些基因组的遗传易感性所致。MuSK抗体不引起终板补体的激活，通过减少突触后膜AChR密度而直接发挥致病作用，其抗体滴度变化可反映疾病活动性，AChRAb（-）MG患者中70％可检测出MuSK-Ab；女性患者多见，早期累及延髓和面肌，出现呼吸肌无力，但少累及胸腺。治疗上，激素、血浆置换、环磷酰胺和利妥昔单抗效果较好，而乙酰胆碱酶抑制剂和免疫球蛋白效果差。LRP4-MG患者占AChR-Ab/MuSK-Ab双阴性MG患者20％，其临床症状较轻，或仅表现为眼肌型MG，无伴发胸腺瘤的报道。Evoli等发现ALS患者的脑脊液和血液亦可检测LRP4抗体，其致病性及治疗尚存争议。Sophie等探索一种基于常压通气的MG患者长期呼吸肌耐力训练（RMET），结果表明这种常压通气训练对轻、中度MG患者有效，是对常规药物治疗有价值的补充。

格林巴利综合征

格林巴利综合征（GBS）是一种免疫介导的急性炎性周围神经病。急性或亚急性起病，有2/3患者在发病前3周有感染、疫苗接种或手术史。病程多在2周左右达到高峰，表现为神经根及周围神经损害，可分急性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、急性运动轴突型神经病、急性运动感觉轴突性神经病等亚型。Stefan等报告了第一个基于全基因组关联GBS研究，验证人类白细胞抗原（HLA）并非GBS发病关键危险因素，同时发现高达25％GBS易感性由常见的遗传变异决定。Monojit等通过基因表达和生化检测，发现GBS患者淋巴细胞中STAT3基因表达及血浆IL-17A水平显著升高，阐述免疫炎性Th17通路在GBS患者中的重要作用。伯氏疏螺旋体、寨卡病毒Zika均可引起GBS，来自梅奥诊所的Sara等研究发现外科手术6周内发生的GBS与其他GBS的差异为：外科手术后GBS占GBS的9.1％，外科手术后GBS更常见于活动性恶性肿瘤。

GBS的诊断依据病史、临床表现、脑脊液和电生理结果。脑脊液常见蛋白-细胞分离现象，研究发现超过50％患者在起病1周内蛋白浓度正常，有12％患者在发病2周后不存在蛋白分离，脑脊液检查主要是为了排除感染、肿瘤性病变。刘书平等进行中国黄河以南14省GBS多中心研究发现：年龄大于65岁的患者恢复慢、易合并重症、病死率高。Klehmet等发现抗神经节苷脂GM1抗体在包括GBS在内的急性免疫相关性神经病变中具有重要意义，同时在慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）中可能具有预测价值，但未发现抗GM1抗体阳性与阴性在预后方面存在差别。抗GM1抗体通过改变中性鞘磷脂酶活性调节膜相关鞘磷脂代谢发挥作用。Michiaki等进行一项回顾性研究发现，轻度GBS病例中远端肢体无力型（DL-GBS），常继发空肠弯曲菌感染后肠炎，具有抗神经节苷类自身抗体特点，应与脊髓型颈椎病鉴别。

GBS的治疗关键在于早期诊断和及时风险评估，Paolo等进行一项多中心回顾性研究发现，GBS在ICU住院患者中所占比例很小，有1/3患者接受机械通气（MV）治疗。总住院病死率（6.9％）相对较低，但如果需要MV治疗则会增加一倍。推荐采用EGRIS评分系统评估呼吸功能、改良EGOS量表判断预后。IVIG和血浆置换仍为一线治疗方法，两者疗效无明显差异，联合治疗效果并不优于单一治疗。目前尚无证据表明糖皮质激素治疗GBS有确切疗效。日本一项进行针对补体蛋白C5的单克隆抗体（eculizumab）治疗GBS患者的Ⅱ期试验发现，入组病例均发生不良事件，没有达到预期效果。利妥昔单抗、环磷酰胺以及其他补体激活抑制剂等免疫治疗实验正在进行。针对愈来愈细分的GBS疾病谱，明确各亚型发病机制和制定个体化治疗方案，是未来GBS研究方向。

自身免疫性脑炎

自身免疫性脑炎（AE）泛指由自身免疫机制介导的脑炎。自2007年抗NMDAR脑炎被发现以来，一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白的自身抗体被陆续发现，依据不同抗原大致分三类：抗细胞内抗原（Hu、Yo、Ri、Ma、GAD等）、抗突触蛋白受体抗体（NMDAR、AMPAR、GABAR、Dopamine2R、mGluR5）和抗神经细胞膜抗体（VGKC、LGI1、Caspr2、DPPX、GLYR、IgLon5、GFAP等），Dalmau提出脑内有多少种蛋白，就可能有多少种自身抗体。目前AE患病比例占脑炎病例的10％～20％，以抗NMDAR脑炎、抗LGI1脑炎、抗GABABR脑炎最为常见。中山大学附属第三医院研究团队首次证实HLAII类等位基因DRB1*16:02与中国汉族人群抗NMDAR脑炎有关，说明抗NMDAR脑炎是一种与HLA相关的自身免疫性脑炎。

AE的初步诊断可根据临床表现、相关实验室检查和排除其他病因三方面得出，AE的确诊需要脑脊液特异性抗体阳性证据支持。Marion等发现儿童NMDAR脑炎可仅表现为局灶性或全身性癫痫发作，不同于成人以神经精神症状表现为主。Thais等进行一项前瞻性研究结果显示27％单纯疱疹性脑炎发生AE，它与神经抗体产生有关，常在单纯疱疹性脑炎治疗2个月内出现，发病年龄越小，神经预后越差。中山大学附属第三医院一项研究发现血清胱抑素C（CysC）水平与NMDAR脑炎疾病严重度和病程显著相关，与治疗效果（mRS评分）显著负相关，结果支持CysC的抗炎和神经保护作用，为探索抗NMDAR脑炎的发病机制提供新的线索。

AE的治疗包括免疫治疗，对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗，合并肿瘤者进行肿瘤切除等抗肿瘤治疗。免疫治疗可分为一线、二线和长程免疫治疗，一线免疫治疗包括糖皮质激素、IVIG、血浆置换；二线免疫药物包括利妥昔单抗、环磷酰胺；长程药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发和一线治疗欠佳者。AE研究面临问题主要有：寻找针对不同抗体特异性靶向药物；探索鞘内药物注射治疗可行性和有效性等。

MOG-IgG脑脊髓炎

基于近几年新一代细胞检测技术发展，中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病患者血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体（MOG-IgG）作用被重新审视，全长、构象完整的人类MOG抗体与视神经炎（多为复发性)、脊髓炎、脑干脑炎以及急性播散性脑脊髓炎（ADEM）样表现密切相关。因其本身免疫性病理学和临床特征：

（1）MOGIgG直接致病性；

（2）非连续的组织病理学特征；

（3）血清学检测几乎所有MOGIgG阳性患者AQP4-IgG为阴性；

（4）队列研究发现其临床表现、辅助检查、治疗反应和预后均异于经典MS和AQP4-IgG阳性的NMOSD。

故学界视其为一种新的疾病实体，称为MOG-IgG相关性脑脊髓炎，简称MOG脑脊髓炎（MOG-EM）。但由于临床影像表现常重叠，MOG-EM经常被误诊为MS而带来治疗的不利，比如对MS有效的药物可能对MOG-EM有害、急性发作期突然停用激素可导致MOG-EM复发风险升高等。因此患者怀疑或确诊MS时需检测MOG-IgG。Baumann等发现长节段横贯性脊髓炎在MOG-EM和AQP4-NMOSD中常见，在MOG-IgG阳性的患儿起病时尤为多见，但很少见于MS，病变长度短并不能排除MOG-EM，44％~52％的MOG-EM患者和15％的AQP4-NMOSD患者在病程中至少一次出现MRI短节段病变，可能与MRI检查时间有关；与复发缓解MS相反，近侧脑室卵圆形/圆形病灶以及Dawson手指征少见于MOGIgG阳性患者。OCB与MOGEM关系尚未明确，可能存在人种差异性。有多个研究发现MOG-IgG阳性患者可合并畸胎瘤，亦有报道MOG-EM和NMDAR脑炎可以合并存在。

在治疗方面，MOG-IgG阳性患者在急性发作期对抗体耗竭治疗（血浆置换或免疫吸附），B细胞靶向药物（利妥昔单抗）、IVIG以及免疫抑制药物有效，尤其是儿童患者对IVIG治疗有效。2018年5月MOG-IgG相关性脑脊髓炎的诊断和抗体检测的国际推荐意见发表于Journal of neuroinflammation杂志，但此推荐主要基于西方特别是欧洲大陆人种研究数据，因此制定符合我国实际的MOG-EM诊疗指南尤为紧迫。

小结

回首2018年，神经免疫学领域取得的成绩将加深我们对神经免疫性疾病的理解，同时向付出辛勤劳动的学者致敬，这将激励我们继续探究这一领域未知的奥秘。