概述
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概述 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）是高度保守的蛋白质，仅在中枢神经系统（CNS）的少突胶质细胞中表达。MOG有多种异构体（isoforms），其具有相同的细胞外免疫球蛋白（Ig）结构域，但细胞内C末端存在差异拼接。C末端氨基酸的不同是区分MOG中α或β异构体的基础。关于MOG及其异构体的生物学作用的了解有限；然而，在许多实验模型中已经证明了MOG引发CNS脱髓鞘免疫应答的潜在致病能力。近20年来，在不同的获得性脱髓鞘综合征（ADS）中对MOG抗体（MOG-IgG）进行了广泛的研究。高度特异性的基于细胞底物实验的检测方法（CBA）的开发和使用使得从确定的ADS到各种临床疾病表现的描述成为可能，例如，主要见于儿童的急性播散性脑脊髓炎（ADEM）或多见于成人的视神经炎，到某些脑炎伴癫痫发作病例。与MOG-IgG相关的广泛临床表型使其逐渐从CNS炎性脱髓鞘疾病中独立出来成为一个新的疾病实体，而与多发性硬化（MS）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）不同。
图1：MOG和其他髓鞘蛋白在中枢神经系统少突胶质细胞上的位置 临床特征 各个中心描述的ADS中MOG-IgG的出现率不同。文献报道的在ADS中其发病率范围为0.16-1.4/100000，与NMOSD相当，但明显低于MS。
图2：MOG抗体相关疾病的发病率和临床表现是年龄依赖性的 MOG-IgG相关脱髓鞘综合征谱系 过去几年中，许多研究报道了MOG-IgG阳性患者的临床和MRI特征，包括不同的患者群体（即儿童，成人或两者均有），患者表现为单相或复发病程。总体而言，MOG-IgG相关脱髓鞘综合征的临床表型随年龄的变化而变化，从儿童的ADEM样表现（ADEM，ADEM-视神经炎，多相型播散性脑脊髓炎）到成人的视神经脊髓表现（视神经炎，脊髓炎）。在大多数研究中，累及脑干、大脑或多灶性症状在任何年龄都相当罕见（<10%）。少数患者（发病时或发病前）有极后区受累的相关症状，例如恶心，呕吐和呃逆，但这些患者中大多数并没有离散的极后区病变，而是斑片状、界限不清的下脑干病变（最常见于ADEM；孤立表现罕见)。 表1 6项大样本研究中MOG抗体阳性队列的人口学，临床，MRI和CSF特征
MOG-IgG相关疾病与其他CNS脱髓鞘疾病的比较 MOG-IgG相关脱髓鞘综合征患者的人口学特征，临床表现，脑脊液（CSF）和MRI结果一定程度上可与MS或APQ4-IgG阳性NMOSD区分，可作为合理选择抗体检测的基础（表2）。需要注意的是，目前还无法根据脑MRI结果从AQP4-IgG阳性NMOSD和MS中可靠区分出MOG-IgG相关疾病。MOG-IgG相关疾病多发脊髓病变和圆锥受累较AQP4-IgG阳性NMOSD更常见，但与MS比无差异。此外，尽管有严重的临床表现，但MOG-IgG相关疾病患者脑和脊髓初次扫描可能是正常的，或导致诊断的不确定性。表2 不同脱髓鞘疾病的人口学，临床，MRI和CSF特征比较
表3 不同脱髓鞘疾病CSF参数比较
扩大MOG-IgG疾病谱 脑炎 2017年首次报道了1例脑炎样表现的MOG-IgG相关疾病。随后的病例系列证实了MOG-IgG，MRI上脑皮质病变（通常为对比强化）和癫痫发作之间的关联。绝大多数患者为复发性病程，在脑炎发作前、脑炎发作时或脑炎发作后经历脱髓鞘事件，如视神经炎或脊髓炎。一些患者MRI上还有其他深部白质或脑干病变。 一项大型，前瞻性，多中心的观察性研究发现，自身免疫性脑炎（ADEM除外）儿童中，MOG-IgG比所有神经元抗体总和更常见（34％）（第二常见为N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体，占22％）。这些MOG-IgG阳性脑炎患者出现的临床症状包括意识水平下降（100％），癫痫发作（64％，其中癫痫持续状态45％），发热（59％）以及异常行为（50％）和运动障碍（36％）。脑MRI可见广泛的皮质受累，基底节或丘脑受累，在一些病例中也可仅有微小的变化（与顽固性癫痫持续状态相关），或MRI扫描正常。在平均随访45个月内，有23％的患者至少经历了1次复发，几乎所有患儿都表现出一种脱髓鞘综合征（视神经炎或脊髓炎）。 总之，MOG-IgG与脑炎（ADEM除外）的临床表现有关。大多数患者在脑炎发作之前，发作时或发作后在临床或MRI表现出脱髓鞘的特征。 重叠综合征 MOG-IgG和NMDAR抗体的重叠综合征已有报道。最近的一项研究显示，NMDAR脑炎患者中，大约4％的病例同时存在胶质抗体，其中一半是MOG-IgG。伴MOG-IgG的NMDAR脑炎患者更常出现非典型疾病表现，包括脑干或小脑症状，或表现出明显的脱髓鞘特征，例如视神经炎或脊髓炎。MRI显示病变通常在皮质下白质，幕下区域或脊髓中，可伴强化。一些病例中，基底节和皮质区域受累以及脑膜强化也有报道。从病理生理学的角度来看，NMDAR抗体和免疫反应对髓鞘功能障碍的共同贡献尚不清楚，但应注意少突胶质细胞中含有NMDAR。有认为，MOG-IgG可以反映，例如继发的免疫反应。但是，抗体重叠的患者通常也有脑炎或脱髓鞘综合征的发作史。值得注意的是，在某些患者中，同时存在的抗体在血清和脑脊液中的分布是不同的，提示免疫反应的区室化（compartmentalization）不同。合并抗体的演变和出现顺序以及潜在的免疫机制有待进一步研究。现有发现强调，在非典型临床或影像学特征的NMDAR脑炎患者中检查MOG-IgG的重要性，因双重抗体阳性患者的预后可能更差，或需要更积极的免疫治疗。 癫痫发作 癫痫发作可作为与MOG-IgG有关的孤立表现，也就是说，癫痫发作并不伴有脑炎或ADS的临床表现，且脑MRI在癫痫发作时无异常。癫痫发作可以单独出现，也可以在短时间内成簇发作。由于MOG-IgG对癫痫发生的直接作用可能性很小，基于病理生理学的考虑，以及发现MOG-IgG阳性（11%）和阴性（14%）ADEM患者中的癫痫发作出现情况没有区别，推测癫痫发作时大脑皮质已经出现了轻微的炎症，但常规脑MRI无法检测到。实际上，所有这些患者在随访期间均发展为ADS或脑炎症状，并最终出现MRI异常。 其他可能的疾病表现 颅神经炎伴CNS受累和MOG-IgG阳性的病例已有描述。颅神经受累由MRI提示神经根入颅区域强化确定。MOG-IgG反应性的可能解释可能包括：在颅神经的这个解剖区域，即所谓的过渡带，中枢和外周髓鞘的特征存在重叠，或者CNS病变的炎症过程可能在下游进行。孤立的或明显额外受累的外周神经系统病例，如颅神经炎或炎性脱髓鞘性多发性神经病，仍然是罕见的。 日常临床实践中MOG-IgG的检测 近期提出了一种将MOG-IgG纳入ADS患者日常临床实践的诊断流程（图3），基于此，目前ADS主要包括四种类型：MS、AQP4-IgG阳性NMOSD、MOG-IgG相关疾病和抗体阴性ADS（图4）。关于MOG-IgG检测的相关推荐可参见：神经指南：MOG脑脊髓炎：诊断和抗体检测的国际推荐。
图3：儿童中枢神经系统脱髓鞘的诊断流程；引自：Hacohen Y, Mankad K, Chong WK, Barkhof F, Vincent A, Lim M, Wassmer E, Ciccarelli O, Hemingway C. Diagnostic algorithm for relapsing acquired demyelinating syndromes in children. Neurology. 2017 Jul 18;89(3):269-278.
图4：中枢神经系统脱髓鞘疾病谱 MOG-IgG转阴与单相病程有关 据报道，约35％的MOG-IgG相关脱髓鞘综合征患者为复发病程，且复发通常表现为视神经炎，而与首次发作的表现类型无关。大多数研究认为，起病时MOG-IgG滴度较高且MOG-IgG随时间推移却持续阳性的患者更有可能为复发病程，而短暂性低滴度MOG-IgG通常与单相病程相关。近期2项研究（每项纳入60多例MOG-IgG阳性患者）通过连续检测，结果显示血清抗体转阴的中位时间约为12个月。总体而言，持续存在的MOG-IgG对复发的预测价值仅为中等（阳性预测值约为60％）；然而，疾病早期血清MOG-IgG转阴可以可靠地预测单相疾病（阴性预测值约为90％）。 表3 持续MOG-IgG阳性与复发病程的关联
治疗和预后 急性期治疗 MOG-IgG相关疾病患者中有相当比例可有永久性残疾，取决于起病年龄，在成人患者中致残风险更高。在这些患者中，多达60%的残疾是由发作引起的，而在其余的患者中，残疾的积累是由于后续复发所致。提示应重视急性期治疗，因为治疗时间可能对预防永久性残疾很重要，在NMOSD和其他类型自身免疫性脑炎中就是这样的情况。当前，尚无MOG-IgG相关疾病患者急性期循证治疗指南。大多数情况下，急性发作时使用静脉注射甲基强的松龙（一线）和血浆置换治疗（二线）（图5）；然而，一些研究也应用了静脉注射免疫球蛋白。
图5：MOG-IgG相关疾病治疗管理 疾病修饰治疗 在急性发作期治疗后，必须做出进一步的决策。当前，尚无确定的参数可以对后续的复发或残疾进行可靠的风险评估。因此，开始预防性持久免疫治疗的决定仍需通过个人获益-风险评估来决定，例如，根据急性发作的严重程度和恢复情况，多次发作，以及根据其他可能与复发相关的因素，例如，持续MOG-IgG阳性。 MOG-IgG相关疾病中使用的大多数免疫疗法，包括皮质类固醇激素，静脉注射免疫球蛋白，免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤）以及利妥昔单抗，均能减少复发 。值得注意的是，用于MS的免疫调节治疗（例如干扰素-β和醋酸格拉替雷）无效。由于大多数研究都是回顾性的，包括各种治疗方案，且每种仅纳入少量患者，因此，只讨论了任何治疗是否优于不治疗。 类固醇激素减量期间或停用后不久经常出现复发。近期一项研究发现，在成人激素剂量<20mg/天或儿激素童剂量<0.5mg/kg/天时，复发最多见。治疗的时长似乎也影响复发风险。仅接受短期免疫抑制治疗（少于3个月）的患者与长期接受治疗的患者相比，复发的风险更高。同样令人感兴趣的是，一项研究表明，接受利妥昔单抗治疗的MOG-IgG阳性患者的复发有所减少，但预防复发与记忆B细胞的有效清除没有关系。这与AQP4阳性的NMOSD患者不同，后者大多数复发发生在记忆B细胞重新出现之后，B细胞清除疗法在这些患者中表现非常好。 表4 成人MOG-IgG相关疾病患者长期免疫治疗的有效性和/或安全性的主要结论和证据水平
引自：Lu Q, Luo J, Hao H, Liu R, Jin H, Jin Y, Gao F. Efficacy and safety of long-term immunotherapy in adult patients with MOG antibody disease: a systematic analysis. J Neurol. 2020 Sep 30. Epub ahead of print. 实验室检查 MOG-IgG检测的验证 只有当使用CBA检测，MOG-IgG和非MS脱髓鞘表型之间的关联才能被建立。目前使用的活体CBA对于高滴度（而不是低滴度）阳性样本有很好的一致性。因此，我们建议对于MOG-IgG状态的结果不仅应包括定性结果（即阳性或阴性），还应包括定量估计值（例如滴度或具有参考范围的荧光激活细胞分选[fluorescence activated cell sorting，FACS]结合率）和使用的检测类型。这也将有助于明确MS中MOG-IgG的存在，近期两项大型研究对此进行了重新评估，结果表明，MOG-IgG在MS中罕见，如果存在，则说明检测特异性不足或临床诊断不当。
图6：CBA检测MOG-IgG；a：阴性对照染色；b：MOG-IgG阳性反应 脑脊液MOG-IgG的临床相关性 近期一项研究（可参见：【中枢神经系统免疫】血清阴性病例脑脊液中MOG抗体的诊断相关性）和其他先前发表的病例报告表明，检测CSF中MOG-IgG可以提高血清阴性患者的诊断敏感性。 MOG-IgG相关疾病的病理和病理生理 对MOG自身免疫反应的病理生理学和神经病理学已经在动物模型中得到了很好的证实，并有文献进行了详细的综述（Peschl P, Bradl M, Höftberger R, Berger T, Reindl M. Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein: Deciphering a Target in Inflammatory Demyelinating Diseases. Front Immunol. 2017 May 8;8:529）。 到目前为止，在炎症性脱髓鞘疾病患者中，关于MOG-IgG相关的神经病理学仅有少数病例报道。最近，通过CNS炎性脱髓鞘疾病患者的2例尸检和22例脑活检，对MOG-IgG相关疾病的病理特征进行了分析。2例尸检和22例脑活检病例均具有相似的临床，放射学，实验室检查和组织病理学特征。病理主要表现为静脉周围和融合性白质脱髓鞘并存，与典型的MS相比，皮质内脱髓鞘病变的比例较高。炎性细胞浸润以CD4+T细胞和粒细胞为主。补体沉积存在于所有活动性白质病变中，但未观察到MOG的优先丢失。与AQP4-IgG相关NMOSD病理学不同，AQP4和星形胶质细胞得以保留，可见不同程度的少突胶质细胞和轴索破坏。这些结果最近已得到日本病例系列的证实。与MOG诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）相似，提示MOG-IgG可能是增强中枢神经系统脱髓鞘的放大因子。使用人类MOG-IgG转移至实验动物模型的研究表明，如果人类MOG-IgG与啮齿动物MOG交叉反应，且其滴度和亲和力足够高，则可在啮齿动物中致病。组织损伤是由抗体介导的或MOG反应性T细胞引发的炎症增强所致。与AQP4-IgG相比时，人MOG-IgG的致病作用不太明显。然而，由于患者体内绝大多数MOG-IgG只对人的抗原表位有反应，目前仍缺乏一种合适的检测系统来确定其体内致病性。 最近，两项关于MOG-IgG阳性患者血清和脑脊液细胞因子和趋化因子谱的研究证实了T细胞介导炎症的重要性。两项研究均表明，与MOG-IgG相关的脑脊液细胞因子和趋化因子谱与AQP4-IgG阳性NMOSD相似，而与MS不同。炎性的特征是协同上调辅助T细胞17和其他细胞因子，特别是白细胞介素-6。 dbq摘译，zyx审校 [参考文献] 1. Hegen H, Reindl M. Recent developments in MOG-IgG associated neurological disorders. Ther Adv Neurol Disord. 2020 Jul 31;13:1756286420945135. 2. Ambrosius W, Michalak S, Kozubski W, Kalinowska A. Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disease: Current Insights into the Disease Pathophysiology, Diagnosis and Management. Int J Mol Sci. 2020 Dec 24;22(1):100. 3. Lai QL, Zhang YX, Cai MT, Zheng Y, Qiao S, Fang GL, Shen CH. Efficacy and safety of immunosuppressive therapy in myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Neurol Disord. 2021 Nov 10;14:17562864211054157.
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