|
多发性硬化症（MS）是一种可能导致大脑和脊髓失能的疾病。MS 患者的免疫系统会攻击包覆神经纤维的保护鞘（髓磷脂），导致大脑无法与身体其他部分进行沟通。最终，这种疾病可能导致神经纤维永久性损伤或退化。MS 影响全球超过 280 万人，相当于每 3000 人中就有一人患病。 目前可用的药物包括干扰素等缓解疾病的药物。梅奥诊所表示，虽然它们在控制症状方面效果相当好，但治疗效果的持续时间存在一些争议。此外，市场上尚未出现能够解决根本原因并完全治愈患者的治疗方法。 随着对 MS 驱动因素的深入了解，一些新兴疗法不断涌现。 “我们看到了一个真正的机会，现有的多发性硬化症药物可以减缓身体对髓磷脂的攻击。但是没有任何方法可以恢复功能，这确实是这个领域的首要需求。”Progentos Therapeutics 首席执行官、Frequency Therapeutics 前联合创始人兼首席科学官 Chris Loose 在接受采访时表示。 近日，在 Forbion 的支持下，Progentos 成立并收购了 Frequency Therapeutics 开发的多发性硬化症药物，即开发新型小分子药物来诱导受 MS 影响的轴突髓鞘再生。  Frequency 由麻省理工学院教授、连续创业者 Bob Langer 创立，专注于研发治疗听力损失的药物。在临床试验失败后，Frequency 与 RNA 编辑公司 Korro Bio进行了反向合并。新公司专注于推进 Korro Bio 已有的产品管线，该公司的先导管线是一种针对 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的 RNA 编辑疗法。 Chris Loose 与 Sanjay Magavi 共同创立了 Progentos，Sanjay Magavi 是 Vertex Pharmaceuticals 的前研究员，现在担任该初创公司的首席科学官。Loose 还共同创立了Frequency，Magavi 曾担任 Frequency 发现生物学副总裁。 Progentos 已通过 A 轮融资筹集了 6500 万美元，参与融资的还有 Alta Partners、Mission BioCapital、Longwood Fund 和 Dolby Family Ventures。资金将用于扩大其产品线，并通过概念验证测试推动多发性硬化症的潜在治疗方法。 Progentos 声称，根据动物模型，其分子似乎优于以前的方法，可以产生和维持髓磷脂的细胞。该公司称专有分子在分化少突胶质细胞祖细胞（OPC）以产生新的少突胶质细胞并在体内模型中再生髓磷脂方面优于以前的方法。 Progentos 未披露过多信息。那么，如今 MS 治疗现状如何？ 上市药物均用于减缓症状 MS 是一种影响中枢神经系统的慢性自身免疫性疾病，其特征是神经周围髓鞘的炎症和损伤以及神经变性。已知它会引起各种衰弱症状，例如共济失调、感觉障碍、认知功能障碍和疲劳。MS 有不同的表型，包括复发缓解型 MS (RRMS)、临床孤立综合征 (CIS) 和进行性 MS (PrMS)。 尽管对 MS 的最早记录描述可以追溯到 14 世纪，但直到 20 世纪末，人们才找到治疗方法。1993 年，干扰素 beta-1b (IFNbeta-1b) 成为第一个被证明可有效改变 RRMS 自然史的疗法。 随后，IFNbeta-1a 和醋酸格拉替雷的试验取得了成功；1998 年，欧洲的一项试验表明 IFNbeta-1b 对治疗继发进展型多发性硬化症 (SPMS) 也有益；此后，一系列缓解疾病的药物被引入。大多数药物均获得 FDA 批准用于治疗复发缓解型多发性硬化症和/或继发进展性多发性硬化症。 据国家多发性硬化症协会称，目前市场上有 20 多种治疗 MS 的疾病疗法。疾病缓解药物旨在改变疾病的根本病程，减少复发（发作）频率并减缓对中枢神经系统的损害。包括注射药物单克隆抗体、干扰素等等。  （来源：National Multiple Sclerosis Society） 随着对 MS 驱动因素了解的加深，不断涌现出新疗法。 “对免疫系统的新见解、髓鞘再生方面的突破、多发性硬化症生物标志物的发现，以及其他更多发现表明，对多发性硬化症的研究已经达到了拐点。”美国国家多发性硬化症协会研究执行副会长 Bruce Bebo 博士表示。 BTK 抑制剂频遭挫折，进入观望状态 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在 B 细胞和骨髓细胞中表达，其中的关键祖细胞包括树突状细胞、小胶质细胞和巨噬细胞（MS 发病机制的整体效应器）以及肥大细胞，从而确定了 BTK 抑制剂与多种自身免疫性疾病的相关性。BTK 抑制剂目前正针对复发缓解型 MS 和继发进展型 MS 患者展开研究。此药主要通过调节中枢神经系统中的免疫细胞（即 B 细胞和小胶质细胞）发挥作用。 目前有 5 种 BTK 抑制剂处于治疗复发性或进展性 MS 的 III 期临床试验中：赛诺菲的 tolebrutinib（托布替尼）、罗氏的 fenebrutinib（芬布替尼）、诺华的 remibrutinib（瑞布替尼）、默克的 evobrutinib（伊布替尼），以及 AB Science 的 masitinib（马赛替尼）。 第 6 个是诺诚健华的 orelabrutinib（奥布替尼），在渤健终止与其合作之前，该药物正处于 II 期开发阶段。 由于肝酶升高和潜在的肝损伤，托布替尼和奥布替尼已被 FDA 部分临床暂停（暂停新入组），2023 年 4 月的伊布替尼和 2023 年 12 月的芬布替尼也是如此。以芬布替尼为例，FDA 的决定是基于两例肝酶升高和胆红素升高的病例，表明可能是药物引起的肝损伤。  12 月初，默克宣布其两项 III 期试验，evolutionRMS 1 和 evolutionRMS 2，未能达到选定的终点。上述试验将 伊布替尼与赛诺菲的 Aubagio（特立氟胺）进行了比较，希望它能更有效地减少复发缓解型多发性硬化症。相反，两个治疗组之间几乎没有差异。事实上，Aubagio 的表现比预期要好得多。 渤健热衷于测试其内部 BTK 抑制剂 BIIB091。该候选药物之所以脱颖而出，是因为它是一种非共价 BTK 抑制剂（如 fenebrutinib），这意味着它可以可逆地与 BTK 靶标结合，解决共价 BTK 抑制剂中出现的耐药性问题。该候选药物正在一项随机 II 期研究中进行测试，作为单一疗法以及与富马酸地罗昔美（一种先前批准的 DMT，由渤健以 Vumerity 品牌销售）联合使用。 髓鞘再生发展势头良好 “髓鞘再生”是近几十年来，一种引起研究人员感兴趣的治疗方法。中枢神经系统中称为少突胶质细胞的细胞会自然产生髓鞘质，并将其包裹在神经轴突上，就像绝缘体包裹电线一样，这个想法是通过刺激少突胶质细胞前体细胞生长来重建受损或破坏的髓鞘质。其他药物会加速少突胶质细胞制造髓磷脂的过程。 然而，髓鞘再生说起来容易做起来难。研究人员尝试使用几种不同的药物来实现这一目标，包括一种名为奥匹单抗 (opicinumab) 的单克隆抗体、高剂量的 B 族维生素生物素和喹硫平（思瑞康，一种治疗情绪障碍的药物）。在动物研究中，一些经过研究的药物确实可以重建髓磷脂。但当研究人员在多发性硬化症患者身上尝试这些药物时，它们并没有起作用。根据 Neurology-neuroimmunology & Neuroinflammation 期刊上的一项研究，最终可能需要结合多种药物来保护髓磷脂，每种药物以不同的方式发挥作用。 发表在 PNAS 上的一项 II 期试验（称为 ReBUILD）显示，使用氯马斯汀的多发性硬化症患者的神经冲动从眼睛传输到大脑视觉皮层的速度有所改善。研究人员将这一发现解释为视神经中受损的髓磷脂可能已得到修复。领导这项研究的是加州大学旧金山分校神经免疫学和神经胶质生物学系主任 Ari J. Green 医学博士。 视觉诱发电位主要终点的改善被解释为该疗法具有积极的髓鞘再生作用的证据，Green 表示，该结果已被其他十多个中心复制。  与这一进展相一致的是，一项关于两种在实验环境中促进少突胶质细胞形成和髓鞘再生的药物的最新报告，进一步证实了产生髓鞘再生的潜在治疗靶点越来越多。这两种药物 CVL-1001 和 CVL-2001 通过抑制胆固醇生物合成酶固醇 14-脱甲基酶 (CYP51) 和依莫帕米结合蛋白 (EBP) 起作用。 该研究由 Convelo Therapeutics 公司进行，目前尚未进行临床试验，但在动物模型中表现出预期的效果，记录了髓鞘再生，并促进了人类脑类器官中少突胶质细胞的形成。 另外，本月早些时候，发表在 Cell 上的一篇文章确定阻止多发性硬化症中髓磷脂产生的机制，并寻找可以逆转沉默的化合物 ESI1（表观遗传沉默抑制剂-1）。该化合物使少突胶质细胞（OL） 中所需的 H3K27ac 组蛋白标记的水平增加了两倍，已证明 MS 病变内的 OL 缺乏 H3K27ac 。  研究显示，在衰老小鼠和模仿多发性硬化症的小鼠中，ESI1 治疗促进了髓鞘的生成并改善了丧失的神经功能。测试包括跟踪基因激活、测量轴突周围的微观新髓鞘，以及观察经过治疗的小鼠在水迷宫中的导航速度更快。 然后研究小组在实验室培养的人类脑细胞上测试了这种治疗方法。研究小组使用了一种大脑类器官——髓磷脂类器官，它比完整的大脑要简单得多，但仍然能产生复杂的髓鞘细胞。研究报告称，当类器官暴露于 ESI1 时，髓鞘细胞的髓鞘得以延长。 尽管作者表明这项研究只是一个开始，但展示出逆转受损大脑中 OL 的沉默活动可以实现髓磷脂再生。这项研究历时 5 年，涉及澳大利亚、中国、德国、印度、新加坡和美国等地的科研机构及科学家。 免疫疗法和干细胞治疗 除了上述方式之外，美国生物技术公司 Kyverna Therapeutics 在寻求利用 CAR-T 针对自身免疫性疾病。Kyverna 的候选药物 KYV-101 的作用与大多数 CAR-T 疗法类似。收集患者的血液并分离 T 细胞，然后对这些细胞进行修饰，使其能够识别并破坏有缺陷的 B 细胞，改变后的细胞被输回患者体内，然后 CAR-T 细胞攻击并杀死有毒的 B 细胞。 正在评估用于治疗多发性硬化症和重症肌无力的 KYV-101 中的 CAR 是由美国国立卫生研究院设计的，旨在提高耐受性。该药物两个月前获得 FDA 治疗多发性硬化症的快速通道指定，目前正在进行 II 期试验。  此外，干细胞疗法改变了多发性硬化症的治疗方式。造血干细胞移植（HSCT）是从患者体内获取干细胞的过程，在此过程中干细胞接受化疗以消灭免疫细胞。然后将干细胞重新引入患者体内。据多发性硬化症协会称，它可以重置免疫系统，阻止其攻击中枢神经系统。然而，造血干细胞移植与感染、癌症和自身免疫性疾病、提前绝经和生育问题的长期风险增加有关。而且，在某些情况下，化疗过程弊大于利。 但最近由英国剑桥大学、米兰比可卡大学和意大利 Casa Sollievo della Sofferenza 医院的科学家领导的一项研究发现，将干细胞直接注射到大脑中不仅具有持久的效果，还可以保护大脑免受进一步的损害。科学家推测，干细胞移植可能抑制了炎症，从而阻止了病情的进展。但由于这是一项规模较小、早期的试验，因此需要进行更多研究来证实这些看似有希望的结果。 另外，科学家们仍在继续寻求新的治疗途径，其中一些研究领域包括操纵微生物组的疗法以及基因疗法等。 免责声明：本文旨在传递生命科学和医疗健康产业最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
|
|
