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2020 年底，DeepMind 推出的 AlphaFold2（AF2）能够近乎完美地精确预测蛋白质三维结构，预测水准与实验室水平相差无几。当时，有科学家指出，这破解了困扰学界长达五十年之久的“蛋白质折叠”难题。 后续，DeepMind 发布了基于 AlphaFold2 方法预测的最完整人类蛋白质结构数据库，共预测了 350,000 个蛋白质的三维结构；1 年后，DeepMind 宣布 AlphaFold 的数据库已经包含了超过 2 亿个蛋白质结构；近期，该公司发布了最新版本 AlphaFold 3，无需输入任何结构信息，生物分子预测精度高出 50%... 自发布以来，AlphaFold2 对科学研究和医学应用等方面产生了深远的影响，从解析结构、识别新型蛋白质-配体相互作用到药物发现。不过，在确定人工智能可以改变生物医学之前，需要进一步验证算法预测是否与实验方法测试的结果一样准确。 近期，来自北卡罗来纳大学医学院、加州大学旧金山分校、斯坦福大学和哈佛大学的研究人员进行了一项研究，旨在测试 AlphaFold2 的预期功能。研究小组发现，AlphaFold2 可以有效生成蛋白质 3D 模型以及具有预测配体结合的能力。 具体来讲，当使用人工智能程序筛选数十亿种化合物并通过将文库与蛋白质结构进行匹配来寻找潜在的新药时，AlphaFold2 预测的结构至少在某些情况下可以有效取代实验方法确定的结构。  （来源：Science） 论文的通讯作者是北卡罗来纳大学教堂山医学院理学系教授 Bryan Roth，第一作者是 Jiankun Lyu。后者现在是洛克菲勒大学的助理教练，此前在加州大学旧金山分校从事博士后研究。他实验室的研究方向是开发计算方法发现新型小分子疗法和疾病研究工具，包括开发新型算法有效筛选大规模文库，并回答配体发现中的一个关键问题，即文库的大小是否会影响发现新颖且有效的配体。 “结果表明，AF2 模型可以对与配体发现相关的构象进行采样，从而扩展基于结构的配体发现的适用范围。” 已预测超 16 亿种化合物，成功率最高达 54% AlphaFold2 是 DeepMind 推出的一款深度学习模型，能够基于氨基酸序列精确预测蛋白质三维结构，从而帮助筛选识别出多种候选药物。其工作原理是从已知蛋白质的庞大数据库中提取数据创建蛋白质结构模型。然后，它可以模拟不同的分子化合物如何与蛋白质的结合位点结合并产生预期效果。研究人员可以利用所得到的组合更好了解蛋白质相互作用并构建新的候选药物。 因此，AlphaFold2 预测结果的准确性对候选药物能否实现预期效果至关重要。为了确定 AlphaFold2 预测效果的准确度，该团队决定对回顾性研究结果与前瞻性研究结果进行比较。回顾性研究需要研究人员向预测软件提供已知与受体结合化合物的信息，而前瞻性研究要求研究人员向预测软件提供未知与受体结合化合物的信息。 这项工作旨在确定该系统是否既可以用于确定潜在药物与已知配体结合位点结合相互作用的可能性，也可以确定未知蛋白质中的配体结合位点并预测与潜在配体的相互作用。 基于此，他们选择了两种蛋白质 sigma-2 和 5-HT2A，这两类蛋白质属于不同的蛋白质家族，分别属于 EXPERA 家族和 G 蛋白偶联受体（GPCR）家族，与阿尔茨海默病和精神分裂症等神经精神疾病密切相关。5-HT2A 血清素受体也是致幻药物的主要靶点，相关药物有潜力治疗情绪障碍等大量神经精神疾病。 选择这两类蛋白的原因主要是 AlphaFold2 此前没有关于这些蛋白以及与其结合化合物的信息，属于 AlphaFold2 未经训练的蛋白质。这有助于测试 AI 的功能，也有望为治疗神经精神疾病的候选药物提供可操作数据（actionable data）。 在研究中，该团队首先在针对这两种蛋白质的前瞻性研究中利用 AlphaFold2 预测出蛋白质的三维结构，其中包括这两种蛋白质的多个潜在结合位点，然后利用显微镜和 X 射线晶体学技术检测验证。接下来，将实验数据输入 AlphaFold2 系统生成实验结构，然后与配体文库结合进行第二次回顾性研究，并与最开始的前瞻性研究进行比较。  ▲图 | AlphaFold2 预测的 σ2 受体和 5-HT2A 受体结构和实验检测的结构对比（来源：上述论文） 基于实验和人工智能模型，该团队使用前瞻性和回顾性研究预测了多达 16 亿种候选药物。结果显示，与回顾性模拟研究相比，AlphaFold2 预测的结构可能与基于前瞻性结构的配体发现更相关。 尽管这些模型的输出结果存在一些差异，但模型之间的成功率没有显著差异。对于 sigma-2 蛋白而言，前瞻性研究的结果显示蛋白-配体相互作用中的成功率是 54%，而在回顾性模型中成功激活的比例为 51%；对于 5-HT2A 蛋白而言，前瞻性模型中蛋白-配体相互作用成功率为 26%，而在回顾性模型中为 23%。 “我们的试验结果表明，AlphaFold2 可用于药物发现，这一工具极具潜力，拥有无限可能开发药物治疗疾病。” 升级版 AF2 模型将更适合药物发现 在这篇文章中，研究人员重点介绍了利用蛋白质结构预测工具 AlphaFold2 识别潜在新型受体-配体结合的工作。研究人员指出，虽然这些模型得出的结果略有不同，但是实验结果显示出了这些模型用于药物发现的前景。 “这些发现首次证明了 AlphaFold2 可以成为一种有效的药物发现工具。在研究测试的两个药物靶标中，当以发现配体的程序输入时，算法的模型与实验结构一样可靠。”论文第一作者 Jiankun Lyu 说。  ▲图 | Jiankun Lyu（来源：学校官网） Bryan Roth 在官方新闻稿中也提到，接下来，将会继续测试是否适用于其他治疗性靶点，为难治性疾病筛选候选药物。 近期，DeepMind 公司推出了升级版的模型 AlphaFold3，并在 Nature 发表的一篇论文中称这是一个革命性的新模型，能以前所未有的精度预测所有生命分子的结构和相互作用。DeepMind 方面还表示，AlphaFold 3 可以提供比现有任何工具更细致、更动态的分子相互作用描述。 Jiankun Lyu 在接受采访时指出，“AlphaFold3 是 AlphaFold2 的巨大升级，之前的模型只能预测单链蛋白质结构。比方说，AlphaFold2 只有使用其 Multimer 附加组件时，才能预测某些蛋白质复合物，但最新的模型可以预测翻译后修饰的蛋白复合物和小分子蛋白质复合物。简而言之，开发人员声称其现在可以预测涉及 DNA、RNA 和其他分子的蛋白质分子复合物。”  （来源：DeepMind） 哥伦比亚大学系统生物学助理教授穆罕默德·库莱希（Mohammed AlQuraishi）认为，最新版本的模型将更适合药物发现，AlphaFold 2 系统只了解氨基酸，因此它对于生物制药的效用非常有限。但现在，最新的 AlphaFold 3 系统原则上可以预测药物与蛋白质结合的位置。它使系统更加通用，特别是对于（仍处于早期研究的）药物发现而言，它现在比 AlphaFold 2 实用得多。 不过，AlphaFold 3 并未开源代码，这意味着 AlphaFold 3 预测蛋白质与小分子相互作用的主要能力，基本上无法供公众使用。“目前 AlphaFold 3 主要起到了宣传的作用。” Jiankun Lyu 也表示，最新的模型仅在服务器上可用，且每天可以预测的结构数量是有限的。 “即便如此，人工智能应用于医药领域仍然是最热门的研究领域之一，无论是在基础研究领域还是工业界，准确预测蛋白质复合物都有巨大的市场。在实验室中，我们需要相关复合物的 3D 模型阐明许多机制研究中的串扰；而在工业界，这些模型越准确、越容易获得，研究人员就越能开始设想开发与治疗靶点相互作用的抗体和纳米抗体生物制剂或小分子药物。虽然，这并不是制造药物的全部，但获得准确的模型是至关重要的早期步骤，它还可以指导进一步的药物优化。” 免责声明：本文旨在传递合成生物学最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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