【原】【综述】脑内海绵状血管瘤-遗传学，临床方面和治疗策略的概述

《Journal of the Neurological Sciences》 2024 年5月12日在线发表罗马尼亚Fundeni Clinical Institute的Adriana Octaviana Dulamea , Ioan Cristian Lupescu 撰写的z《脑内海绵状血管瘤-遗传学，临床方面和治疗策略的概述。Cerebral cavernous malformations - An overview on genetics, clinical aspects and therapeutic strategies》（doi: 10.1016/j.jns.2024.123044.）。

脑海绵状血管瘤(CCMs)是血管内内皮细胞异常堆积，血管间无紧密连接，缺乏肌肉和弹性层，通常被含铁血黄素和神经胶质瘤包围。CCMs可能是散发性或家族性常染色体显性(FCCMs)，由CCM1 (KRIT1)、CCM2 (MGC4607)和CCM3 (PDCD10)基因的功能突变缺失引起。在FCCMs中，患者有多个CCMs，不同的家庭成员受到影响，并且没有发育性静脉异常。CCMs可能无症状，也可能表现为局灶性神经功能障碍，伴有或不伴有出血和癫痫发作。最近的研究发现了一种基因“三重打击”机制，涉及三种不同的基因突变的获得，最终导致磷脂酰肌醇-3激酶(PIK3CA)功能的获得，这是快速生长和临床症状性CCMs的基础。CCMs的病理生理学涉及神经血管单元的信号异常，包括增殖性血管生成异常、血脑屏障高渗透性、炎症和免疫介导过程、抗凝血管结构域和肠道微生物驱动机制。临床试验正在研究出血和CCMs相关癫痫的潜在治疗方法、磁共振成像和血浆生物标志物，以及不同的神经导航和神经超声技术来指导手术，以尽量减少术后发病率和死亡率。本文综述了CCMs的自然史、遗传学、神经影像学和治疗方法的最新资料。

1.引言

海绵状血管瘤(CMs)是脑和脊髓的血管畸形，由内衬内皮细胞的异常堆积的血管组成，没有表现出紧密连接。这些血管缺乏肌肉层和弹性层。[Cavernous malformations (CMs) are vascular malformations of the brain and spinal cord, comprised of abnormally packed blood vessels lined with endothelial cells, that do not exhibit intervening tight junctions.]。CMs通常被含铁血黄素和胶质瘤包围。病变内通常没有神经组织。它们是中枢神经系统(CNS)中第二常见的血管病变类型，占所有血管畸形的5-15%。CMs在一般人群中的患病率为0.17%至0.9%，在中枢神经系统的每个地区都可以发现。大多数CMs位于幕上，10-23%位于后颅窝，约5%位于脊髓。大约40%的CMs患者临床无症状，而其余患者可能出现癫痫发作、颅内出血和局灶性神经功能障碍(表1)。

表1本文主要观点总结。

2. 方法

2.1. 检索策略和选择标准

作者在PubMed数据库中检索了2014年1月至2024年1月间发表的英文全文文章，检索词为:“海绵状血管瘤”、“脑海绵状血管瘤”、“脊髓海绵状血管瘤”、“血管畸形”、“遗传学和海绵状血管瘤”、“自然史和海绵状血管瘤”、“出血和海绵状血管瘤”、“癫痫/癫痫和海绵状血管瘤”[ “cavernous malformations”, “cerebral cavernous malformations”, “spinal cavernous malformations”, “vascular   malformations”, “genetics and cavernous malformations”, “natural history and cavernous malformations”, hemorrhage and cavernous malformations”, “seizures/epilepsy and cavernous malformations”.]。文章类型限于文章、书籍章节、临床试验、荟萃分析、随机对照试验、综述和系统综述。通过审查选定出版物的参考文献清单，增加了额外的参考文献。我们还在https:///上检索正在进行和已完成的临床试验。

2.2. 数据分析

该检索方法生成了279篇全文文章。作者独立筛选文章的相关性和适当性，然后将文章分类(基于主题)与脑脊髓海绵状血管瘤的流行病学、自然史、临床表现、遗传学、生理病理学、神经影像学和治疗相关。对在临床试验网站上注册的有关脑/脑海绵状血管瘤的试验进行了检查，得出了12项已知状态的试验:5项试验已完成，6项试验目前正在招募，1项试验正在进行但未招募。随后，我们对已发表的已完成试验的结果进行了检索，并将其纳入分析。根据该方法纳入文献综述152篇(图1)，其中11篇为临床试验结果，5篇为脑海绵状血管瘤的随机对照试验。

图1。文章选择方法流程图:从总共279篇文章中，最终纳入152篇文章。

3. 流行病学

CCMs约占所有脑血管畸形的10%。在基于人群的研究中，CCM的发病率估计在每10万人0.15至0.56人之间。根据(a)尸检研究，(b)有症状患者的MRI系列和(c)非临床目的的MRI研究，CCMs的患病率估计在0.2 - 0.9%之间。在最近的一项基于人群的研究中，2715名年龄在50至89岁之间的参与者因非临床目的接受了脑部MRI检查，发现脑海绵状血管瘤(CCMs)的总体患病率为0.46%，但观察到有症状的CCMs的发生率仅为0.037%。男性和女性之间的患病率没有差异，通常患者在生命的第二和第四十年之间被诊断出来，尽管CCMs也可能影响儿童。携带Q455X突变的西班牙裔患者的患病率明显增加(散发性CCMs患者为59%，家族性CCMs患者为86%)。最近的一项研究发现，与春季或夏季相比，在秋季和冬季(9月至2月)更为常见CCMs患者存在出血或局灶性神经功能障碍。

CMs可能位于大脑或脊髓的任何地方。然而，大多数CMs发生在幕上。脑桥是脑干中最常见的部位。较不常见的受累部位有马尾、松果体、桥小脑角、大脑颅中窝、海绵窦、视神经或视交叉、硬脑膜和脑室内。在标准T2序列上，CCMs的平均尺寸为1.4 - 1.7 cm，范围为0.1 -9 cm。

CCMs可能是散发性或家族性常染色体显性，临床和神经放射影像学外显率不完全。在散发形式下，CCMs表现为单个病变。大约2-30%的患者可能伴有发育性静脉异常(DVAs)，这可能与病变的发病机制和自然史有关。在儿童和成人中，与DVA相关的CCMs患病率随着年龄的增长而增加，这表明DVA相关的海绵状血管瘤是获得性病变。在罕见的零星病例中，患者可能有多个CCM聚集在DVA周围。在一份病例报告中，强调了与DVA相关的CCMs复发的可能性，可能是由于DVA引起的局灶性慢性炎症。在家族性常染色体显性型(FCCM)中，患者有多个CCM，不同的家庭成员受到影响，并且没有DVA。散发性和家族性疾病导致类似的神经系统表现。然而，在FCCM中，多发CCM患者的患病率要高得多，且病变数量与患者年龄密切相关。由于出现症状性疾病的风险与病变数量相关，FCCM患者出现症状的风险较高。神经外病变见于视网膜、肝脏、肾脏、椎骨和皮肤，在FCCM中更为常见。

4.临床表现

CCM可能表现为局灶性神经功能障碍，伴有或不伴有出血和癫痫发作，也可能在对与CCM无关的神经系统症状进行脑MRI检查时偶然发现。

4.1. 自然史

这些病变的自然历史已在许多系列中报道。这些研究通常将所有患者分组在一起，包括偶然发现CCMs的患者和有症状的患者，以确定总体出血率。随访时间一般限制在平均2-5年。CCMs在一般人群中的发生率估计在0.15%至0.6%之间，偶然发现的CCMs可能正在增加，这可能是因为脑MRI的可用性和利用率的增加。大约20-50%的临床系列包括无症状的患者，CCM是偶然发现的。Moore等人对107例偶然发现的CCM患者进行了长期随访(中位随访时间:12.5年，范围:6个月- 25年，1311人年)，发现出血率为0.08% /患者年。

4.2. 出血

CCM出血率因研究而异，并可能受到研究设计(回顾性vs前瞻性)和研究人群(自然史vs手术系列)的影响。最近的一项系统汇总分析旨在确定CCM的总体出血率和出血的危险因素。在1985年至2015年的12项自然史研究中，1610名患者的平均发病年龄为42.7岁，52%的患者为女性。表现形式为癫痫发作占30%，出血占26%，意外事故占17%，局灶性障碍仅占16%。CCM位于大叶(66%)、脑干(18%)、深部幕上(8%)和小脑(8%)。根据汇总分析，在5081.2患者年的随访中，年出血率为2.5% /患者年。出血的危险因素包括既往CCM出血，而年轻，女性，深部位置，大小，多样性和相关的硬脑膜静脉异常(DVAs)没有发现显著性。另一项研究发现，出现脑出血和脑干定位是再出血的独立基线预测因素。在最近的另一项综述中，发现CCM与DVA共存与出血风险增加有关。Horne等的荟萃分析报告称，CCM在所有解剖部位发生颅内出血的5年风险为15.8%。对于最初没有明显颅内出血和非脑干CM的患者，5年出血风险为3.8%，而5年复发出血风险为18.4%。脑干CMs患者5年初次出血(8%)和复发出血(30.8%)的发生率显著高于脑干CMs患者。Taslimi等对1976年至2015年间发表的25项自然史研究进行了荟萃分析，其中包括1295名CCM患者。他们发现脑干病变中出现症状性出血或再出血的发生率较高，且首次出现症状性出血会增加再出血的机会，2年后再出血的机会降低。Barker等对麻省总医院的141例患者进行了回顾性分析，其中63例再次出血。在这项研究中，未经治疗的CCMs在初次出血后的头2.5年内每月再出血的风险为2%，然后突然下降到每月<1%。这种现象被称为时间聚类，这一概念极大地影响了CCMs放疗后疗效的解释。确定的CCM出血的危险因素包括年轻，女性，深部位置和既往出血。另一项研究发现，与动脉高血压、糖尿病、高脂血症和目前的尼古丁滥用相比，肥胖与CCM出血风险增加有关。总之，CCMs出血的死亡和发病风险较低。脑干CCM的位置是症状性出血的重要危险因素。先前出血会增加再出血的风险。再次出血在首次出血后的头2年更为常见。肥胖与CCMs出血风险增加有关。

4.3. 癫痫发作

癫痫发作的风险估计为每位患者每年1.5% - 2.4%。虽然CCMs不具有任何固有的致痫性，但癫痫发作最有可能是由病灶周围皮质区血液分解产物的各种作用引起的。一些研究观察到含铁血黄素环的存在和大小与癫痫之间存在各种相关性:从没有相关性或弱相关性，到其他研究报道CCM直径(包括含铁血黄素环)与癫痫患病率之间存在显著相关性。癫痫发作的风险受CCM位置的影响，尤其是皮质或颞叶。有症状的CCMs患者在临床上可能表现为偶尔的癫痫发作，但在所有病例中，约35-40%的患者也可能发展为慢性甚至耐药癫痫(DRE)。此外，高达4%的DRE患者被诊断为CCM。CCM的奇异性以及药物控制的癫痫发作可能是癫痫发作结局的积极预测因素。伴有颅内出血或局灶性神经功能障碍的CCMs患者5年发生癫痫发作的风险约为6%，但这并不能证明开始使用抗癫痫药物(AED)是合理的。然而，一旦CCM患者出现一次癫痫发作，在随后的5年内反复发作和癫痫的风险增加到94%，启动AED是必要的。

医学上由CCMs引起的难治性癫痫发作可以通过手术切除安全控制。多项研究表明，单纯病灶切除后，散发性发作或发作时间<1年的患者术后癫痫控制率为70% ~ 90%。然而，术前癫痫发作持续时间越长，术后癫痫发作控制的机会就越少。因此，一些作者主张对抗癫痫治疗失败的患者进行早期手术，即使他们不符合CCM引起的药物难治性癫痫的标准。DRE（耐药癫痫）病例需要癫痫手术，通常包括术前仔细的癫痫学评估。手术前是否有必要进行长时间的癫痫检查，或者不进行检查是否可行，这是一个争论。在这方面，Von der Brelie等人进行了一项研究，包括76例耐药癫痫(drug-resistant epilepsy, DRE)患者，20例不符合DRE定义的慢性癫痫患者，以及22例散发性癫痫发作患者。85例患者进行了详细的癫痫检查;76例DRE患者中有创监测23例(37%)。在84%的DRE病例中，进行了更广泛的切除。三组患者的平均随访时间在107至137个月之间。DRE患者癫痫发作自由度为88%，慢性癫痫为80%，散发性癫痫为91%。症状持续时间越长，发作结果越差。接受有创监测的患者预后不差。与CCM相关的DRE如果采用更广泛的切除，如果在必要时采用非侵袭性和/或侵入性术前癫痫检查，结果可能是好的。最重要的发现是颞叶定位的CCMs倾向于DRE的发展。无癫痫发作率在很长一段时间内保持稳定。作者得出结论，如果根据术前评估采用不同的手术技术，与CCM相关癫痫和癫痫的手术治疗是成功的。为了防止临床恶化为DRE, 与CCM相关癫痫的手术干预可以及早考虑。与病灶切除术相比，扩大病灶切除术是否有助于更好地控制癫痫发作是有争议的。一些研究支持延长病灶切除术可能改善短期或长期癫痫发作结果的观点，而另一些研究显示没有显著差异。最近的一项荟萃分析包括7项研究，共245例患者(107例接受扩大病灶切除术，138例接受病灶切除术)，发现扩大病灶切除术并不能使CCMs合并癫痫患者更好地控制癫痫发作，切除病变和周围含铁血黄素就足够了。一些报道表明，立体定向激光间质热疗，作为一种微创手术治疗海绵状血管瘤对CCM患者的作用，然而，需要随机研究来进一步阐明其治疗CCM的有效性。与CCM相关癫痫的儿科患者比例估计在20% - 46%之间，耐药CCM相关癫痫约为30%，多发性CCM通常有遗传背景。

此外，症状持续时间较长的儿童被认为在无癫痫发作方面有较差的结果。在没有癫痫发作的情况下，对CCMs进行手术治疗的主要指征是预防出血及其后果。随着持续的癫痫活动，适应证发生变化，癫痫控制是重点。因此，宜调整手术策略和切除范围。小儿不同类型癫痫，特别是耐药癫痫及相关脑海绵状血管瘤的手术治疗和癫痫发作的结果很少。von der Brelie等的研究纳入了51例19岁以下的儿童患者，所有中枢神经系统定位均有CCM。其中，22例癫痫发作或癫痫患者的大脑皮层位于幕上CCMs接受手术治疗，并回顾性分析。在所有癫痫症状超过2年的患者中，有82%采用了更广泛的切除。82%的症状持续时间短于2年的患者接受了包括周围含铁血黄素边缘在内的限定病灶切除术。轻度永久性、意外术后功能障碍的总体发生率为4.5%，而预期神经功能障碍的发生率为9%。所有组的平均随访时间均超过117个月。症状持续时间短于2年的组癫痫发作效果较好，而症状持续时间较长的组癫痫发作效果较差。

由于癫痫发作持续时间越长，发作结果越差，建议尽早手术，如有需要，建议进行跨学科干预。即使是多发CCM和癫痫的病例，也应考虑手术。最近的一项荟萃分析评估了手术治疗小儿CCM相关癫痫患者的临床获益，该荟萃分析包括10项研究的216例患者，结果显示癫痫控制率为88%，而4%的患者在手术后出现暂时的症状性不良事件，3%的患者在手术切除后的长期随访中出现永久性症状性不良事件。

另一个重要的问题是CCMs患者和新发癫痫、零星发作或未确定的难治性癫痫的最佳治疗。Fern´andez等比较了43例CCMs继发非难治性癫痫患者的手术与药物治疗，发现约70%的患者在手术后5年无癫痫发作，但也有相似比例的患者接受药物治疗后也无癫痫发作。作者得出结论，与药物治疗相比，手术治疗并没有显著降低癫痫发作的可能性，而且存在严重风险。综上所述，癫痫发作的发生可能是由于直接影响CCM周围大脑皮层的生理变化(一种与颞叶和颞外病变相关的致痫机制)，也可能是由于在远端但与解剖功能相关的大脑区域点燃致痫性(一种与颞叶病变特别相关的机制)。建议使用抗癫痫药物作为一线治疗，但如果癫痫发作证明具有耐药性，则应手术切除CCM和周围皮层。早期切除和完全切除任何相关的癫痫病理，特别是周围的含铁血黄素环是获得最佳结果的关键，特别是在儿科患者中。MRI引导下的激光间质热疗是一种很有前途的治疗癫痫性CCMs的微创方法。

5. 遗传学，遗传咨询和新兴疗法

5.1. 遗传学

家族性CCM以多灶性CCM和/或家族史为典型，由以下基因的功能突变缺失引起:CCM1 (KRIT1)、CCM2 (MGC4607)和CCM3 (PDCD10)。这些基因的功能仍在研究中。它们都参与了维持邻近血管内皮细胞之间连接完整性的信号网络。据估计，大约20%的CCMs病例具有常染色体显性遗传的家族性，尽管由于不完全外显率和甚至在家庭内的可变表现，对风险的估计变得复杂。绝大多数家族性病例有多重CCM。其余80%的CCM病例是散发的，最常表现为孤立性CCM，通常与发育性静脉异常(DVA)有关，没有任何CCM基因的种系突变。多发CCM与DVA直接相关和/或因局部辐射引起，偶尔见于零星病例。2017年2月，基因组聚合数据库(gnomAD;版本2.0)，Exome聚合联盟(ExAC)浏览器的扩展，开始可用。该数据集包含来自不同种族的个体的123,136个外显子组和15,496个全基因组序列(东亚人，南亚人，非芬兰欧洲人，芬兰人，德系犹太人，拉丁裔和非洲/非裔美国人)。目前，gnomAD数据库中列出了36个CCM基因杂合移码、无义和剪接位点突变的携带者。此外，CCM1(12/22)、CCM2(1/9)和CCM2的32个不同突变中有13个突变，CCM3(0/1)先前已在不同种族的CCM家族中被识别出来，并已在人类基因突变数据库中列为致病性(HGMD 2017.2)。鉴定CCM1 (KRIT1)、CCM2 (Malcavernin, OSM)或CCM3 (PDCD10, TFAR15)的致病变异对于确认遗传性CCM的诊断和指导高危家庭成员的遗传咨询至关重要。由于无法确定这3种基因的突变热点，因此除非个体具有墨西哥或美国西南部血统的西班牙裔血统，或者来自德系犹太人，逐步筛查方法通常不再合理。因此，目前的CCM分子遗传分析包括靶向捕获所有编码外显子和外显子/内含子连接，然后对CCM 1-3进行大规模平行测序和缺失/重复筛查。87% - 98%具有阳性家族史的病例可发现致病性变异。对于明显突变阴性的家族性病例，在直接诊断目标区域之外的致病变异已经讨论过。由于Denier等的深入研究，更多的转录物分析和cDNA测序导致在法国队列的个体中鉴定出CCM1深内含子突变(c.262 + 132_262+ 133delAA)，该个体表现出发育迟缓和四个半球CCM病变，这些病变已通过MRI偶然发现。虽然深层内含子剪接突变是CCM的一个可能原因，但基于NGS的系统搜索并没有揭示CCM1-3非编码区深层的进一步致病变异，因此还不是标准诊断工作的一部分。文献中也报道了一例基因检测阴性的结节性硬化症合并多发性脑海绵状血管瘤的病例，强调了全基因组测序对于更好地了解此类复杂病例的发病机制的重要性。

主要的三种突变(CCM1-3)显然与家族性CCMs的发病机制有关，但大多数散发性CCMs不存在任何这些突变。最近发现的两种突变(MAP3K3和PIK3CA)可能是导致CCMs的重要原因。在携带PIK3CA突变(最初在人脑膜瘤中发现)的小鼠中，CCMs的患病率为22%，而在手术切除的CCMs患者中，PIK3CA突变的患病率为39%(高于任何其他突变)。同样，在另一项研究中，37%的单纯性CCM患者中发现了MAP3K3突变。其他作者在大约90%的散发性CCMs患者中检测到MAP3K3和PIK3CA基因突变。

5.2. 遗传咨询和新兴疗法

对于家族史阳性或多发性CCM且无相关发育性静脉异常或无脑放疗史的患者，建议采用Sanger或NextGen测序对CCM 1-3基因进行基因检测，然后进行缺失/重复分析。排除致病性家族变异是预测性检测的主要潜在优势，因为它减轻了亲属在普通头痛、头晕或与CCM无关的不适时的不确定性，并使神经学检查和重复脑成像变得不必要。面对CCM突变可能会增加焦虑，因此需要进行脑MRI(梯度回波或磁敏感加权序列)，以记录海绵状血管瘤的数目、位置和分期。建议在临床症状出现或恶化后2周内复查MRI。突变携带者应该知道，大约40%的CCM 1-3突变携带者仍然无症状。此外，家族间和家族内的表型变异性很高，CCMs的暴发性临床病程相当罕见。与CCM1和CCM2突变携带者相比，CCM3突变携带者有更早、更严重的疾病表现。在18名CCM3突变携带者的队列中，症状发作的平均年龄为12.6岁(0.25-52岁)，而家族性携带CCM1或CCM2突变病例首次明显出血的平均年龄为30岁(1-52岁)。

最近的研究发现了一种基因“三重打击”机制，涉及获得三种不同的基因突变，最终导致CCM功能丧失和磷脂酰肌醇-3激酶(PIK3CA)功能获得(GOF)，这是快速生长的临床症状CCM的基础，这表明PIK3CA GOF在进袭性CCM的生长中起着因果作用，使用批准的药物抑制mTORC1可能会减缓或阻止这种生长。雷帕霉素（Sirolimus）最近已被成功用于治疗与相同PIK3CA GOF突变相关的淋巴和静脉/慢流血管畸形，一种新的PIK3CA抑制剂已成功用于几例PIK3CA相关过度生长综合征(PROS)患者。CCM基因(CCM1/KRIT1、CCM2和CCM3)的突变导致多效效应，包括内皮细胞对氧化应激和炎症的敏感性增加、活性氧稳态改变和自噬缺陷。其中，KRIT1 (Krev相互作用捕获1)蛋白在血管形态发生和稳态中起关键作用，其功能障碍与氧化还原敏感机制受损有关。在这些方向上已经出现了新的治疗方法，例如将具有自由基清除活性和抗氧化作用的铂纳米粒子(PtNPs)与具有自噬刺激活性的雷帕霉素结合使用。一项关于人类和小鼠使用雷帕霉素的系统综述强调了雷帕霉素的潜在作用，重点是每日剂量、血液水平和并发症发生率。

6. 病理学和病理生理学

海绵状血管瘤本质上是薄壁静脉簇，没有重要的动脉供血管道。血管大大扩张，组织松散，通常没有神经组织介入。然而，Frischer等注意到大约70%的患者存在介入性脑实质，并得出结论，其缺失可能不是以前认为的必要的组织病理学标准。海绵状血管瘤的血管壁由简单的内皮内膜和薄纤维外膜组成，因此缺乏平滑肌和弹性纤维。可见血管内血栓。邻近的其他组织学因素包括出血、反应性胶质瘤和钙化。大多数海绵状血管瘤(63-81%)发生在幕上白质。幕下病变最常累及脑桥和小脑半球。脊髓海绵状血管瘤通常位于颈椎和胸椎节段，但也有罕见的病例涉及腰椎节段和脊髓圆锥。

根据Koester和Colab的研究，辐射已被证明与海绵状血管瘤形成有关，从头颈部的先前辐射到随后诊断出辐射诱发的CCMs (RICMs)的中位潜伏期为144个月。RICMS表现出独特的病程和表现，需要通过手术切除和密切随访进行有效治疗。

CCMs形成、生长和出血的病理过程在很大程度上与神经血管单元的信号异常有关，包括增殖性血管生成异常、血脑屏障高渗透性、炎症和免疫介导的过程、抗凝血管结构域和肠道微生物驱动机制。

与CCM基因功能丧失相关的一个常见下游过程涉及RhoA及其效应物RhoA相关激酶(ROCK)的过度激活。CCM复合物功能障碍和RhoA/ROCK活性升高可刺激应力纤维的发育，导致内皮连接不稳定。此外，RhoA/ ROCK介导的效应可能触发向衰老相关分泌表型的转变，主要由ROCK2控制。这种表型表现为内皮细胞迁移，细胞周期阻滞，细胞外基质降解，白细胞趋化性和炎症。靶向ROCK有望成为一种治疗策略，在临床前CCM模型中，直接(如法舒地尔[fasudil]，NRL-1049)和间接(如他汀类)抑制剂都显示出不同程度的减轻病变负荷的有效性。正在进行的临床研究，包括阿托伐他汀的试验和NRL-1049的计划研究，将确定ROCK抑制剂治疗人类CCM的潜力，目前还没有获得美国食品和药物管理局或欧盟批准的药物治疗方法。

一般来说，MEKK3(丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶3)的激活可以被认为是一个中心靶点，这可能解释了为什么CCM基因的功能丧失(LOF)突变和MAP3K3基因的功能获得(GOF)突变都能够启动CCM的形成。然而，与CCM复合体或MAP3K3的突变不同，PIK3CA的突变与病变的增殖有关。先前的报道将PIK3CA突变与静脉和淋巴畸形联系起来，PI3K/Akt/mTOR通路是加剧病变生长的关键下游靶点。当CCM复合体中的LOF突变和PIK3CA中的GOF突变同时发生时，观察到显著的协同效应。

此外，炎症信号对内皮细胞有重要影响，影响CCM疾病的发病机制。TLR4 (toll样受体4)受体的激活和随后的MEKK3-KLF2/4信号传导已被证明可加速脑CCM病变的生长。这些意想不到的发现强调了非遗传因素，特别是免疫反应和炎症环境在调节这些分子网络中的重要性。

病理特征有助于揭示疾病的本质，包括内皮细胞紧密连接异常，胶质细胞和内皮细胞增殖，以及细胞骨架结构和细胞体积的改变。典型的CCM病变表现为桑葚样的血管内管腔肿大。封闭在节段层状基底膜和胶质组织内，很少或没有渗入脑实质。受损的内皮屏障可能促进免疫细胞的浸润，通过进一步刺激血管生成和胶质生成，可能加速病变的进展。

CCM蛋白参与内皮屏障的维持和调节。Rho-ROCK信号启动一系列改变紧密连接蛋白表达和定位的过程，ROCK直接磷酸化occludin和claudin-5，导致血脑屏障功能障碍。

CCM蛋白也影响肠道内稳态。对胃肠道在CCM疾病发展中的潜在参与的见解源于一个意想不到的发现:具有相同诱导内皮特异性CCM缺失的新生小鼠在不同的动物设施中饲养时表现出显着不同的CCM样病变负担。粪便微生物组分析显示，与耐药小鼠相比，易发生CCM缺失诱导病变的小鼠具有富含革兰氏阴性菌的微生物组。这些微生物组提供细胞壁产物脂多糖(LPS)作为配体，激活内皮细胞TLR4-MEKK3-KLR2/4信号通路，促进CCM的发展。这一观点从无菌小鼠和抗生素治疗小鼠表现出较低的病变负担的观察中得到了进一步的证实。考虑到家族性CCM患者在所有器官和细胞类型中都存在CCM基因的基因突变，本研究还提示CCM可能在胃肠道中起作用，影响疾病的发展。事实上，肠上皮中Pdcd10的缺失促进了内皮细胞Pdcd10缺失诱导的病变形成，而肠上皮特异性的Krit1缺失对内皮细胞Krit1缺失诱导的病变形成没有影响。这一发现可以部分解释为什么PDCD10突变的患者比KRIT1突变的患者更容易患侵袭性CCM疾病。此外，除了影响CCM样疾病的发展外，肠道上皮特异性组成性Pdcd10缺失还会缩短小鼠寿命，减少肠道黏液层厚度，增大杯状细胞，并诱导肠道炎症。这些结果表明，PDCD10对肠道内稳态至关重要，并可能影响肠道疾病的发展，值得进一步研究。

CCM复发性出血的发病机制与抗凝血受体血栓调节素(TM)和内皮蛋白C受体(EPCR)的局部表达升高有关。在人类CCM病变和CCM患者血浆中，血栓调节素(TM)水平明显升高。在小鼠中，诱导CCM形成的内皮特异性基因失活的Krit1 (Krit1 ECKO)或Pdcd10 (Pdcd10 ECKO)导致血管TM和内皮蛋白C受体(EPCR)水平升高，同时内皮细胞上活化蛋白C (APC)的产生增加。在KRIT1或PDCD10缺失后，转录因子KLF2和KLF4的上调是导致TM表达增加的原因。由于一个或两个Thbd基因拷贝的基因失活减少了Pdcd10 ECKO小鼠的脑出血，这种升高的TM表达有助于CCM出血。此外，用TM和EPCR阻断抗体治疗可显著减少Pdcd10 ECKO小鼠的CCM出血。因此，促进抗凝血APC产生的内皮辅助因子的局部增加可使CCMs出血易感性，血浆可溶性TM可作为CCMs出血风险的生物标志物。

7. 神经影像学

在计算机断层扫描(CT)上，可能发现，海绵状血管瘤，其也可能不被发现。如果发现，通常表现为局灶性结节状病变，密度略有增加(图2)。也可能出现钙化和出血，从轻微到明显不等的对比增强。

海绵状血管瘤在数字减影血管造影中通常是隐匿的。通过常规MRI(即T1和T2加权序列)(图3)，检测海绵状血管瘤的敏感性和特异性几乎为100%，因此MRI是诊断海绵状血管瘤的首选方式。

图2。脑CT非增强:轴位图像显示右侧脑桥前脑海绵状血管瘤伴急性出血(白色箭头)。

由于含铁血黄素沉积，大多数海绵状血管瘤表现为低信号周围环。Zabramski等根据影像学和病理特征对海绵状血管瘤进行了分类。I型的特点是T1核区低信号，T2核区低/高信号，在组织病理学上提示亚急性出血。II型(最常见)的特征是T1和T2的核心信号强度混合。相应的病理包括局部出血，不同年龄的血栓形成，周围胶质组织±钙化。III型在T1有低/等信号核心，在T2有低信号核心，这是慢性溶解性出血的病理指示。IV型在T1和T2上都很难看到，但在GRE上表现为点状低信号灶(“黑点”)。正如预期的那样，IV型病变很难与其他原因的微出血区分开来。对比剂的使用也很重要，因为它可以显示存在隐匿性血管畸形，这些发现可能对后续(手术)处理产生影响。影像学在评估海绵状血管瘤患者的家庭成员方面也很重要。Labauge等研究表明，FCC(家族性脑海绵状血管瘤)的神经影像学外显率远高于临床外显率，75%的散发性多发性海绵状血管瘤实际上是家族性的。MRI评估还必须包括GRE(梯度回波)和SWI(磁敏感加权成像)序列(图4)。T2*GRE被推荐为评估海绵状血管瘤(包括家族性海绵状血管瘤)最敏感的MRI序列，因为它能够很容易地检测到含铁血黄素的组织。它的主要缺点是“爆米花（blossoming）”效应(继发于病变周围的含铁血黄素沉积)，这基本上增加了海绵状瘤的表观大小。当计划对脑干病变或脑组织的重要区域进行手术时，这一点很重要。此外，T2 GRE不能轻易区分小静脉结构和小出血。

图3。平扫脑MRI:冠状位T2和轴位FLAIR图像显示胼胝体水平有一个海绵状血瘤(白色箭头)。

图4。平扫脑MRI。轴向T2, FLAIR和SWI序列。脑桥和右侧额叶多发爆米花样病变，提示海绵状血管瘤，SWI序列数值放大(白色箭头)。

SWI序列在海绵状血管瘤的表征方面优于标准MRI，尤其是病灶内管状结构，这可能有助于伽玛刀放射外科后的手术计划和随访。它还可以显示并发的静脉异常，而无需对比剂，给药这一特征使其在肾功能损害患者、孕妇或钆过敏患者中非常有用。SWI在家族性海绵状血管瘤患者中检测海绵状血管瘤的敏感性高于T2 GRE，但在散发/孤立病例以及与DVAs相关的海绵状血管瘤中，两者的敏感性似乎相似。SWI序列有一些局限性。首先，(像T2 GRE一样)它不能轻易区分小静脉结构和小出血，但这一缺点可以通过在对比剂给药前后进行顺序SWI来缓解。其次，在SWI上可见而在T2 GRE上不可见的病变的性质仍不清楚。

弥散张量成像(DTI)是另一种可以显示白质束方向的MRI序列。Niizuma等在一篇论文中强调了它的重要性，他们使用DTI建立了由室旁海绵状血管瘤引起的皮质脊髓束前外侧移位，从而有助于在不损伤脊髓束的情况下完全安全切除病变。Chen等使用DTI对脑干海绵状血管瘤进行术前评估，发现各种尿道改变(变形、偏离、浸润和部分中断)，术后位置和外观得到改善。术中神经导航时结合神经束造影可能有助于安全切除位于健全脑干束附近的海绵状血管瘤。功能磁共振成像(fMRI)结合了解剖和功能信息，已被用于术前评估涉及脑功能区的肿块病变。在一项研究中，功能磁共振成像在神经导航过程中提供了额外的信息，从而允许对病灶周围环进行更积极的处理。这些患者没有再癫痫发作。

8. 外科手术和微创手术

美国血管瘤联盟最近发布的指南概要为临床CCM管理提供了有用的路线图，尽管由于缺乏随机和足够有力的临床试验，仍然缺乏高水平的建议。根据病变部位的不同，这些研究在疗效、安全性和术后残余残疾方面得出了相互矛盾的结果，只有少数研究显示手术切除诱发癫痫的CCM有一致的有益效果，而且大多数研究被认为是有偏见的。病例系列通常主张对无症状的、偶然发现的CCM进行保守治疗，因为死亡或致命卒中的总体风险高于自然出血风险(5年内为6%对2.4%)。治疗方法的选择取决于病变的数量、CCM的位置、相关癫痫或出血。根据美国血管瘤联盟(American Angioma Alliance)的指南，对于有症状的、易于获取的CCM(发病率和死亡率相当于与CCM共存约2年)，对于有症状的深部CCM(发病率和死亡率相当于与CCM共存5至10年)，以及第二次出现症状性出血的脑干CCM，在仔细考虑术后早期死亡率和发病率的风险后，可以考虑手术治疗。然而，与保守治疗或放射外科治疗相比，神经外科切除的安全性和有效性缺乏高质量的数据。神经外科手术类型的选择(病变切除还是扩展病变切除)、立体定向伽玛刀放射外科(SRS)的安全性和有效性、利用图像引导脑路系统的微创束旁手术、立体定向激光消融和新兴的药物治疗也是其他重要问题。

8.1. 显微外科切除

海绵状血管瘤是一种动态病变，可表现为增大、退缩，甚至是新生。手术的重要指征是:重要功能区出血，或非重要功能区单次出血，伴有神经功能恶化，出现严重症状，如心脏或呼吸不稳定，以及距颅底2 mm内存在CCM病变。对大量患者的回顾性研究表明，显微手术治疗脑非表达区幕上CCM比手术治疗位于脑幕上表达区和脑干的CCM效果更好。在最近一篇具有里程碑意义的论文中，Horne及其同事对1620例未经治疗的海绵状瘤患者进行了荟萃分析，从而对未经治疗的海绵状血管瘤的自然史和出血风险有了不同的看法。一个主要的发现是，在5年的随访中，出血的海绵状血管瘤再出血的风险是其他临床表现模式的5.6倍。其次，在5年的随访中，脑干海绵状血管瘤出血的风险是其他部位的4.4倍。他们发现，无出血的非脑干和脑干海绵状血管瘤的5年脑出血风险分别为4%和8%。非脑干海绵状血管瘤和脑干海绵状血管瘤出现出血的5年出血风险显著增加，分别约为20%和30%。这种高再出血风险的自然史(特别是脑干部位)，在咨询患者时，必须权衡手术的发病率。为了分析CCMs手术后的长期预后和生活质量，特别是定位(脑干与非脑干)，Cornelius等人在一家三级医疗中心进行了回顾性研究(2000 - 2010)。采用Short Form-36问卷分析临床图表和健康相关生活质量(QoL)。研究纳入60例患者，其中男性21例，女性39例，平均年龄39.8岁。分布:幕上67%，小脑7%，脑干26%。在脑干组(BS)中，87.5%有术前障碍，而在非脑干组(NBS)中，这一比例为18.2%。BS组手术神经系统发病率为31.3%，而NBS组为11.4%。平均随访43个月后，临床结果因位置不同而不同:NBS组恢复了与术前相同的神经系统状态，在身体健康和工作能力方面的生活质量比BS组更好。令人惊讶的是，在心理健康方面没有差异。此外，长期随访后，手术后的海绵状血管瘤人群的生活质量与正常人群没有差异。另一项前瞻性、基于人群的研究，包括134名成年人(其中25人接受了CCM切除术)，提供了III级证据，证明CCM切除术加重了短期残疾评分，增加了症状性颅内出血和新的局灶性神经功能缺损的风险。另一项综述和荟萃回归分析包括63个队列，涉及3424例CCM患者。作者发现，CCM手术导致的持续性局灶性神经功能缺损约为每100人年6例，超过了从未出血的CCM的类似自然风险(5年2.4%)。对于神经外科切除，结果随着时间的推移而改善，出血患者的风险较低，脑干CCM患者的风险较高。在幕上非重要功能区CCM的情况下，新的神经系统后遗症的风险相当于首次出血后伴有CCM 1至2年。另一方面，在更多的重要功能部位进行手术与更高的风险相关，相当于在第一次出血后与CCM一起生活5到10年。脑干CCMs的手术与近一半病例的早期发病率显著相关，但大多数患者会随着时间的推移而康复。技术辅助，包括图像引导，神经生理监测和激光辅助技术被认为可以改善重要功能区手术切除策略的结果，但支持特定方式的对照研究有限。许多关于手术结果的文献报道来自专业中心，因此，如果没有相应的经验，可能不一定能转化为社区环境。最近的一项随机对照试验提供了一级证据，该试验纳入了47例脑干CCMs患者:其中23例患者接受了术前弥散张量成像(DTI)和弥散张量束成像(DTT)， 24例患者未接受术前弥散张量束成像(DTT)(对照组)。

DTI/DTT组的手术发病率明显低于对照组，12个月时，DTI/DTT组的mRS平均评分和运动功能障碍加重患者比例明显低于对照组。无创DTI/DTT可以可视化生命束与病理之间的解剖关系，并有助于脑干手术入路和切入点决策。该技术对复杂的神经外科手术计划有价值，可降低发病率。

关于脊柱CMs的手术切除，一项荟萃分析包括40项研究，共632例患者[85]。海绵状血管瘤的脊柱水平为颈椎(38%)、颈胸椎(2.4%)、胸椎(55.2%)、胸腰椎(0.6%)、腰椎(2.1%)和髓圆锥(1.7%)，平均海绵状血管瘤大小为9.2 mm。16.5%的患者伴有脑海绵状血管瘤，11.9%的患者有海绵状血管瘤家族史。临床病程为急性，45.4%的患者呈逐步进展，54.6%的患者呈缓慢进展。计算的合并年出血率为2.1%。大多数患者(89.9%)行手术切除，10.1%行保守治疗(观察)。手术切除的结果优于保守治疗的结果。症状出现3个月内切除、半椎板切除术和全切除与神经预后改善呈正相关。急性临床病程和运动症状预示预后较好;感觉症状预示神经系统恢复不良。手术后神经系统改善的比率，浅表性CMs患者并不比深部CMs患者高。作者得出结论，髓内脊髓性CMs在临床上趋向于进展性;他们支持在症状性CM患者出现后3个月内进行微创半椎板切除术。

如果存在与CM病变相关的DVA，则应避免切除，因为切除DVA会导致静脉梗死的高风险。此外，在切除CM病变后，通常会发生胶质瘤、钙化和透明变性，并可能使手术复杂化。为了防止出血事件的再次发生，需要完全切除病变，但这取决于神经外科医生的经验。如果实施癫痫手术，也必须切除含铁血黄素环。手术后40%的海绵状血管瘤残留物会再次出血，这就是为什么强烈建议术后72小时内进行MRI检查的原因。如果发现残留，则需要尽早进行手术干预。

8.2. 立体定向放射外科(SRS)

虽然显微外科手术切除是CCM的标准治疗方法，但在治疗深部CCM时，并发症的风险不可忽视。当手术风险较高时，SRS可能是一种选择。然而，使用SRS的选择必须考虑到这种干预的风险/收益比。为了评价伽玛刀放射外科(gamma knife radiosurgery, GKRS)治疗CCMs的临床疗效和安全性，近期一项荟萃分析纳入了9项研究，发现GKRS治疗前和治疗后出血的总体风险比为6.08，治疗后头2年和治疗后2年的出血发生率无显著差异。最常见的不良事件是神经功能障碍、囊肿形成和水肿。报道的放射外科治疗后新发神经功能障碍发生率在2.32%至11.8%之间。较大的病变尺寸和较高的边缘剂量与神经功能障碍有关。由于GKRS降低了头2年和后2年的年出血率，深部和手术无法到达的CCMs患者似乎受益于GKRS，尽管有几例患者遭受了放疗的负面副作用。最近的另一项研究，包括195例CCMs患者，回顾性评估出血率、癫痫发作控制和与SRS相关的发病率，发现SRS前的年出血率从15.3%下降到SRS治疗后的头2年的2.6%，之后下降到1.4%。88.5%的癫痫患者癫痫发作控制良好。与放疗相关的暂时性并发症发生率为15.4%，永久性并发症发生率为4.6%。在一项试点研究中，在345例接受SRS治疗的CMs患者中，有7例患者在SRS治疗后复发，SRS应用于先前治疗的CMs是安全的，但需要进一步的研究来验证这些发现。

8.3. 微创束旁手术(MIPS)

利用图像引导的脑路系统图像引导的管状脑路系统提供了一个手术通道，在对周围大脑影响最小的情况下到达深部病变。脑路允许经脑沟入路，将白质纤维束分开，而不是切开它们，从而将对周围脑组织的损害降到最低。术前DTI，端口系统也允许轨迹规划，避免病变周围的白质束。两项小型系列研究发现，使用MIPS切除具有脑叶和丘脑/内囊定位的CCM是安全、有效的，可以作为传统方法的可行替代方法。

8.4.MRI引导的激光间质热疗(SLITT)

MRI引导LITT是一种使用50到90摄氏度的热量来消融大脑病变的手术。该方法已被用于肿瘤、癫痫灶、转移等不同病理的微创手术治疗。该手术的结果与开放手术相当，但热管理和监测仍然是避免邻近结构损伤和术后并发症的主要挑战。最近的一项荟萃分析和系统综述评估了使用LITT治疗CCMs的研究。Yousefi等分析了6项研究报告的33例患者立体定向LITT术后平均随访时间为21.3个月(912-42个月)的结果。在26例患者中，CCM被确定为致癫痫灶，在其他患者中，CCM是头痛和局灶性神经功能障碍的来源。除3例患者在切开切除病变后症状得到改善外，所有患者均获得满意的结果。大多数术后并发症是短暂的，并在最后一次随访时解决。在先前消融的CCM部位形成囊肿被报道为一例LITT的长期并发症。与(特别是用于治疗癫痫发作剂量的)SRS(与时间病程延长和症状性放射性坏死有关)相比，立体定向LITT具有即时有效和微创性。

9.包括脑海绵状血管瘤患者的 临床试验

在网站上列出的招募脑海绵状血管瘤(CCMs)患者的临床试验可以分为三大类:使用研究药物或引导手术技术(如神经导航或术中超声)的干预试验，以及旨在识别血浆或MRI生物标志物的观察性试验，这些生物标志物能够准确预测与CCMs相关的症状性出血和癫痫的风险(表2)。

表2脑海绵状血管瘤的临床研究。

在clinicalals .gov上注册的涉及脑海绵状血管瘤患者的已知状态的总共15项试验中，只有4项已完成。其中，完成了3项随机、安慰剂对照试验，研究了治疗的有效性和安全性:评估 propranolol（心得安）对出血发生的影响的Treat_CCM (NCT03589014)，评估辛伐他汀（simvastatin）对CCM的影响的小型试验(NCT01764451)，以及评估多西环素（doxycycline）对CCM中基质金属蛋白酶-9水平(MMP-9)作为出血预测因子的影响的小型试验(NCT00783523)。

Treat_CCM试验是一项随机、非盲、无盲终点的2期试验，在意大利6个国家罕见病参考中心进行。该试验招募了85名患有CCMs的成年患者，他们被随机分配接受口服心得安(20-320 mg /天)加标准医疗(干预组)或单独标准医疗(对照组)，为期24个月。参与者在基线、12个月和24个月时接受临床评估和3t脑MRI。主要结局是24个月内CCM引起的症状性脑出血(SH)或局灶性神经功能缺损的新发生。分析显示，干预组SH或局灶性神经功能障碍的发生率为每100人年1.7例(占参与者的4%)，对照组为每100人年3.9例(8%)。对照组1名患者死于败血症，干预组3名患者因副作用停用心得安(2例报告低血压，1例报告虚弱)。作者得出结论，心得安是安全且耐受性良好的，可能有助于减少有症状的家族性CCM患者的临床事件发生率。

基于动物模型数据显示他汀类药物通过抑制Rho激酶阻止CCM形成并降低通透性，一项安慰剂对照试验(NCT01764451)使用动态对比增强灌注MRI (DCEMRI)评估了辛伐他汀对通透性的影响。DCEMRI是一种基于T1的MRI技术，已经显示出测量CCM内低水平渗透率的能力，并已被确定为一种监测出血或CCM形成和扩大的生物标志物潜在的定量方法。12名患有CCM1常见西班牙裔突变的患者被纳入研究，并随机分配接受辛伐他汀治疗，第一个月20mg，第二个和第三个月40mg(治疗组:6名患者)或安慰剂(对照组:6名患者)。患者在治疗前和治疗结束后3个月分别接受3- T DCEMRI治疗。分析显示，接受辛伐他汀治疗的患者与未接受辛伐他汀治疗的患者CCM通透性无统计学差异，但确实发现辛伐他汀治疗后白质通透性有统计学显著增加。

另一项使用阿托伐他汀（atorvastatin）的I/II期随机对照试验(AT CASH EPOC, NCT02603328)目前正在进行中，主要针对近期出血的CCM，这些CCM再出血风险较高，且更有可能发生渗透性改变。

先前的数据表明，动静脉畸形(AVM)中基质金属蛋白酶9 (MMP-9)水平升高可能导致与生长和出血相关的血管不稳定[144]，一项先导试验测试了多西环素（doxycycline）的作用，多西环素是一种对各种MMPs具有非特异性抑制作用的抗生素。最初设计为双盲随机试验，由于招募挑战，该研究转变为非盲设计，最终纳入了14例AVM患者。10例患者接受100 mg多西环素治疗，每日2次，4例患者在AVM切除术前一周接受安慰剂治疗。在AVM切除过程中，收集AVM组织，并在病灶组织制备后的标本中检测MMP- 9。分析显示，与安慰剂组相比，多西环素组的总MMP-9和活性MMP-9水平都有降低的趋势。

两项正在进行的试验（NCT05484219, NCT05477680)）正在评估功能性神经导航的优势，以计算图像引导手术中与关键脑区之间的安全距离，并评估手术过程中的脑转移。

SOMALI试验((Sonography-guided resection of brain mass lesions，超声引导下脑肿块病变切除术，ClinicalTrials.gov识别码:NCT05484245)是一项正在进行的干预试验，旨在研究术中超声检查各种脑肿块病变（包括血管畸形）的可能性，评估其切除程度，并确定使用超声引导穿刺或超声引导输液港植入术的适应证（assessing the extent of their resection, and defining indications for using ultrasound-guided needle or ultrasound wire-guided port.）。

另一项正在进行的观察性试验( NCT04467489)旨在部署先进的统计和计算生物学方法，整合新的候选生物标志物，反映病理生理机制的血浆蛋白或分子水平的加权组合，以及血管通透性和特征微核糖核酸(miRNA)的测量，以预测和诊断CCMs出血。此外，CRESS研究(脑海绵状血管瘤相关癫痫，NCT04076449)是一项正在进行的前瞻性观察性研究，旨在研究与CCMs相关癫痫在自然史或手术切除后的影像生物标志物。该研究背景是指有数据显示，PCCM中的铁沉积在诱发CCM相关癫痫中起重要作用。定量易感性制图(Quantitative susceptibility mapping, QSM)是一种最佳的体内成像技术，用于分析癫痫CCM患者体内铁含量，并结合脑结构和连接体分析来描述癫痫CCM与非癫痫CCM之间的差异。将进一步确定预测CCM自然史中与海绵状血管瘤相关癫痫风险的体内生物标志物，以及CCM手术切除后海绵状血管瘤相关癫痫控制结果，以改善管理策略。CASH(与海绵状血管瘤症状性出血)试验准备由NINDS资助，旨在解决知识差距并建立研究网络作为未来研究的基础设施。该项目包括一项观察性队列研究，以评估筛查的可行性，入组率，基线疾病分类，以及使用多个站点的常见数据元素对CASH进行随访，影像生物标志物的可靠性，包括定量易感性制图和通透性测量，这些已被证明与病变活动相关。在前瞻性随访期间，再出血的发生率以及功能状态和生物标志物测量的变化。该试验纳入了前一年未进行或计划进行病变切除或放疗的CASH患者。平均定量敏感性制图(QSM)和动态对比增强定量灌注(DCEQP)。

10. CCM各种管理策略的比较

CCMs治疗的疗效和安全性的比较尚未得到很好的研究。最近的一项系统综述和荟萃分析分析了100个队列，包括在41,098人年的随访中接受CCM治疗的8994名患者。手术干预预防出血的有效性为97%，放射治疗为86%，保守治疗为77%。放射外科的死亡率最低(1%)，而自然史系列的持续发病率最高(22%)。位于脑深部或脑干的CCM与出血率增加有关，而脑叶定位在所有分析中都提供了保护作用。既往有出血史的患者再次出血的风险较高，而男性成为治疗后出血风险降低的保护因素。

另一项系统综述和荟萃分析，包括70个队列，共5089例患者，67个队列单独手术，3个队列将手术与保守治疗比较，CCM切除术后持续性非出血性局灶性神经功能缺损的死亡和脑出血风险约为4%。脑干CCM和引起脑出血但不随时间改变的CCM的风险更高。为了评估单独内科管理与内科管理联合手术(神经外科或立体定向放射外科)的比较疗效，开展了一项名为“海绵状血管瘤:随机有效性(Cavernomas: A Randomized Effectiveness，CARE)”的随机先导试验。该试验将招募居住在英国和爱尔兰的60名患有脑海绵状血管瘤相关症状的患者(包括儿童和成人)。参与者将按1:1的比例随机分配，接受内科管理和手术或单独接受内科管理。监测将包括每6个月进行一次脑部磁共振扫描。主要结局指标将是症状性颅内出血的发生或新的持续性/进行性神经功能障碍的发展，每隔6个月评估一次。

11.  结论

CMs是与CCM1-3基因突变有关的脑或脊髓血管畸形。最近发现的复合遗传机制最终导致CCM功能丧失和PIK3CA功能增加，从而增强内皮细胞中的mTOR信号，这是快速生长的CMs所必需的，这为使用mTORC1抑制剂或直接靶向PIK3CA的新药治疗进袭性CMs开辟了途径。CCMs的病理生理学涉及神经血管单元的信号异常，包括增殖性血管生成异常、血脑屏障高渗透性、炎症和免疫介导过程、抗凝血管结构域和肠道微生物驱动机制。CMs可能无症状，也可能引起出血、癫痫或神经功能障碍。CMs的治疗包括手术切除和微创手术，如立体定向放射外科、MRI引导的激光间质热疗和利用图像引导的脑路系统微创束旁手术(minimally invasive parafascicular surgery，MIPS)。心得安（ Propranolol）可能有利于减少CCMs患者的临床事件，他汀类药物和MMP-9抑制剂目前被评估可能影响CCMs的通透性。目前正在进行的试验旨在确定MRI和血浆生物标志物，以预测与CCMs相关的出血和癫痫的可能性。功能神经导航和超声引导手术被测试作为介入方法，以减少术后发病率。为了确定CCMs临床演变的预测性生物标志物，并测试新分子和介入方法的有效性和安全性，需要进一步的试验，包括更大的患者群体。