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慢性丁型肝炎病毒感染（cHDV）是最严重的病毒性肝炎。Bulevirtide (Hepcludex，Myrcludex B)是一种阻止 HDV 与病毒进入受体牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）结合的多肽，已在欧洲获准用于治疗慢性丁型肝炎病毒感染。临床试验证明了注射用 Bulevirtide 的安全性和有效性。在即将召开的2024年欧洲肝病学会年会（EASL2024）上，来自 Assembly Biosciences 公司的研究人员介绍一种新的候选药物 ABI-6250 的临床前研究结果，这是一种新型可口服利用的小分子 HDV 进入抑制剂。在预处理的 HepG2-NTCP 细胞中，通过测量感染后细胞内的丁型肝炎抗原 (HDAg)，测定 ABI-6250 对 HDV 的半最大有效浓度 (EC50) 和蛋白调整 EC50。通过监测人胚肾细胞中荧光标记的 preS1 结合和胆汁酸（BA） 吸收，评估了 ABI-6250 对乙型肝炎病毒 (HBV) preS1 NTCP 结合的竞争性抑制、对 NTCP 依赖性胆汁酸 (BA) 吸收的影响以及对多种 BA 转运体的选择性。在多个物种的肝微粒体（LMs）中评估了代谢稳定性。测定了啮齿动物和非人类灵长类动物（NHPs）的口服生物利用度。在 NHP 和大鼠体内进行了剂量递增药代动力学/药效学（PK/PD）和耐受性研究，监测药物暴露和 BA 升高。研究结果显示，ABI-6250 能有效抑制所有测试的 HDV 基因型（1-3）与 HBV 基因型 B 或 D 包膜的感染（HDV EC50 = 5-16 nM），而在与 HBV 基因型 D 包膜的 HDV 基因型 3 中，经蛋白调整 EC50 提高了约 35 倍。ABI-6250 能抑制 preS1 结合（半最大抑制浓度 [IC50] = 22 nM）和 NTCP 依赖性 BA 吸收（IC50 = 11 nM），证明其靶点是 NTCP。此外，与其他已评估的 BA 转运体（包括有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1 和 OATP1B3）相比，ABI-6250 在体外对 NTCP 的选择性大于 10 倍。ABI-6250 在人类、NHP 和大鼠肝微粒体（LMs）中具有较高的代谢稳定性（预测清除率 = 1.0-2.5 mL/min/kg）和良好的口服生物利用度（在小鼠、大鼠和 NHP 中的 F = 100%），在啮齿动物中的终末半衰期为 4-5 小时，在 NHP 中为 15 小时。在 NHP 中进行的 PK/PD 研究显示，ABI-6250 的血浆暴露量与剂量有关，在 0.3 至 3 毫克/千克的低治疗剂量下，BA 水平会不断升高，但不会影响 OATP1B1 和 OATP1B3（通过监测共卟啉的血浆水平证明），这表明 ABI-6250 能在体内有效并选择性地抑制 NTCP。大鼠和非人类灵长类动物（NHPs）每天口服 ABI-6250 并连续 7 天，当暴露量超过预期有效浓度时，耐受性良好。
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