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近日，FDA已撤回加速批准infigratinib用于治疗既往治疗过的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者，这些胆管癌患者携带FGFR2融合或其他重排。 此前，Ⅲ期PROOF试验（NCT03773302）正在评估infigratinib与标准治疗吉西他滨加顺铂作为一线疗法在不可切除、复发或转移性胆管癌且携带FGFR2基因融合和易位的患者中的疗效和安全性。该研究已终止；值得注意的是：研究终止的原因并非安全问题。
根据FDA的最新消息，该批准应赞助商的要求自愿撤回，原因是“在招募和登记参与所需的确认性临床试验的研究对象方面存在困难”。 早在今年的ASCO GI大会上来自纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心盖桑·阿布·阿尔法博士就介绍了PROOF 301研究终止的原因。盖桑博士称，由于FGFR2变化的罕见性，原计划招募100多名患者，仅入组了48名患者。由于入组患者数量不足，无法得出关于总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的结论。但在有限的数据中，反应率（ORR）与之前的2期研究结果一致，显示出infigratinib的潜在疗效。不良反应包括肝功能测试升高、掌跖红斑感觉异常综合征和中性粒细胞减少症等，这些在之前的研究中也有所报道。
Ⅱ期研究介绍 Infigratinib最初于2021年5月获得加速批准，用于治疗不可切除的局部晚期或转移性胆管癌且经FDA批准的检测显示具有成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或其他重排的成人患者。这一批准——该药物的首次也是唯一一次批准——依赖于制造商QED Therapeutics, Inc.在确认性试验中验证该药物的临床效益。 该研究入组了年龄至少18岁、病理或细胞学确诊的胆管癌患者，这些患者在接受至少一种含吉西他滨的方案（有或无顺铂）治疗晚期或转移性疾病后病情仍在进展。其他关键入组标准包括在先前方案后有病情进展的证据。如果患者因毒性中断了先前的治疗，他们需要继续有可测量或可评估的疾病证据。 患有胆囊癌或壶腹癌的患者不允许入组。其他关键排除标准包括先前接受过MEK抑制剂或infigratinib治疗（所有队列），或选择性FGFR抑制剂治疗（队列1和2）；以及器官功能不足。 入组患者每天口服125 mg infigratinib，连续服用3周，停药1周，周期为28天。治疗持续到疾病进展或不可接受的毒性。 试验的主要终点是根据RECIST 1.1标准由BICR评估的ORR。次要终点包括研究者评估的ORR、最佳总体反应（BOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、DOR和安全性。 该试验显示，接受泛FGFR激酶抑制剂治疗的患者（n = 108）根据盲法独立中央评审（BICR）的评估，总体反应率（ORR）为23%（95% CI, 16%-32%），其中包括1名完全反应患者和24名部分反应患者。 反应的中位持续时间（DOR）为5个月（95% CI, 3.7-9.3），在23名可评估的反应者中，有8人保持反应至少6个月。 至少20%的患者报告的最常见不良反应包括高磷血症、肌酐升高、指甲毒性、口腔炎、干眼、疲劳、脱发、掌跖红斑感觉异常综合征、关节痛、味觉障碍、便秘、腹痛、口干、睫毛变化、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、视力模糊和呕吐。 Ⅲ期研究介绍 此次由于招募困难而被迫停止Ⅲ期研究是一项旨在评估infigratinib作为一线胆管癌治疗的验证性临床试验。 PROOF是一项多中心、开放标签、随机3期研究，入组了年龄至少18岁、病理或细胞学确诊的不可切除局部晚期或转移性胆管癌患者。患有胆囊癌或壶腹癌的患者不允许入组。其他关键入组标准包括有记录的FGFR2融合或重排；以及ECOG性能状态为0或1。 对于不可切除的局部晚期或转移性胆管癌的患者，不允许有先前的全身治疗，除非是入组前超过6个月完成的先前新辅助或辅助治疗；或随机前用于局部晚期或转移性胆管癌的1个周期的吉西他滨为基础的化疗。患有肝移植史、先前接受过MEK或选择性FGFR抑制剂治疗，或有显著改变口服infigratinib吸收的胃肠道（GI）损伤或疾病的患者也被排除。 患者以2:1的比例随机分配接受125 mg的infigratinib，每天口服，连续服用3周，停药1周；或在每个21天周期的第1天和第8天接受1000 mg/m²的吉西他滨和25 mg/m²的顺铂。值得注意的是，接受吉西他滨加顺铂治疗的患者在疾病进展后允许交叉接受infigratinib治疗。 试验的主要终点是PFS。次要终点包括OS、ORR、BOR、DOR、DCR和安全性。 尽管infigratinib的开发被终止，但其他药物如佩米替尼已获得FDA的条件性批准，可以作为FGFR突变胆管癌患者的替代治疗选择。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01 |
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