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第61届欧洲肾脏协会年会（ERA 2024）于2024年5月23~26日在瑞典首都斯德哥尔摩举行。大会将围绕生理学、细胞生物学和遗传疾病，肾小球和肾小管间质疾病，慢性肾脏病（CKD），透析，肾移植，高血压和糖尿病以及急性肾损伤（AKI）&重症肾脏病学7个主要议题，以继续医学教育、全体大会讲座、专题讨论、自由交流、口头报告、壁报等形式展开深入的学术交流，旨在传递肾脏领域相关主题的最新进展，促进对肾脏疾病的理解和治疗，以改善患者预后。 IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，多数患者发病年龄较年轻，几乎所有IgA肾病患者在其预期寿命内均有进展为终末期肾病(ESRD)的风险[1]。同时IgA肾病具有地区、种族差异，亚洲人群进展为ESRD的风险相较于其他人群高56%（表1），尤其是中国IgA肾病人群病理改变更严重、疾病进展速度更快，是我国青壮年肾衰竭的主要原因之一[2]。在此次ERA大会上多项最新研究聚焦IgA肾病，以期为患者提供更多的治疗选择。同时有研究显示，IgA肾病患者尽早治疗获益更大。新近被欧美和我国药监部门以优先审评身份批准的口服布地奈德靶向缓释胶囊（耐赋康®，Nefecon）的一项最新研究结果显示，布地奈德靶向缓释胶囊对肾活检诊断4年内、eGFR>60 ml/（min·1.73 m2）的患者获益更显著[3]。另一项研究显示，该药治疗9个月带来的肾功能获益显著优于sparsentan持续治疗2年[4]。
一、真实世界研究：布地奈德靶向缓释胶囊对肾活检诊断4年内、eGFR>60 ml/（min·1.73 m2）的患者获益更显著 “四重打击学说”是目前公认的IgA肾病的主要发病机制。肠-肾轴的激活被认为是IgA肾病发病的第一步。该前瞻性研究旨在评估影响全球唯一靶向针对IgA肾病病因治疗药物布地奈德靶向缓释胶囊早期疗效的参数。在过去10年被诊断为IgA肾病的成年患者，接受标准支持治疗后估计肾小球滤过率（eGFR）>30 ml/（min·1.73 m2）和尿蛋白>750 mg/24 h时，开始布地奈德靶向缓释胶囊16 mg/d治疗，随访3个月。根据Oxford重新评估肾活检并评分，记录确诊时、治疗开始时和3个月后的肾功能参数。 纳入15例IgA肾病患者，平均年龄52岁（34~74）岁，来自两个不同的中心，在确诊后51.6±45个月开始接受布地奈德靶向缓释胶囊。从确诊至开始治疗期间，患者eGFR从57.43±10.58 ml/（min·1.73 m2）显著降至49.23±13.63 ml/（min·1.73 m2）（P=0.03），蛋白尿无明显变（从3.33±1.16 g/24 h变化至2.98±1.19 g/24 h，P=NS）。在布地奈德靶向缓释胶囊治疗的3个月期间，eGFR从49.23±13.63 ml/（min·1.73 m2）升高至54.38±13.67 ml/（min·1.73 m2），蛋白尿保持稳定。肾功能的改善独立于任何组织学结果，但在肾活检诊断4年内、eGFR>60 ml/（min·1.73 m2）的患者中eGFR获益更大，即eGFR从62±5.2 ml/（min·1.73 m2）升高到73±2.4 ml/（min·1.73 m2）。该结果表明，在真实临床实践中布地奈德靶向缓释胶囊治疗3个月就可以改善肾功能，独立于肾脏组织学变化，尤其对肾活检诊断4年内、eGFR>60 ml/（min·1.73 m2）的患者改善更明显。这也进一步说明IgA肾病患者确诊后应及早治疗，尽早获益。二、布地奈德靶向缓释胶囊治疗9个月带来的eGFR获益显著优于sparsentan持续治疗2年 eGFR是衡量肾功能的一项指标，被公认为是评估肾功能恶化的临床试验的替代终点。2021年12月，美国食品和药物管理局（FDA）基于Ⅲ期NefIgArd研究附条件批准了布地奈德靶向缓释胶囊用于有疾病进展风险的IgA肾病成人患者，并于2023年12月全面批准。2023年2月，FDA基于Ⅲ期PROTECT研究附条件批准了sparsentan（双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂）用于降低有快速疾病进展风险的原发性IgA肾病成人患者的蛋白尿，这些患者普遍尿蛋白-肌酐比(UPCR)≥1.5 g/g（在中国尚未获批）。该项分析旨在通过MAIC（匹配调整间接比较）方法比较布地奈德靶向缓释胶囊与sparsentan对IgA肾病患者肾功能恶化的影响。根据NefIgArd研究的患者特征从PROTECT研究选择匹配人群，使用重复测量混合模型（MMRM）方法分析eGFR的绝对变化，包括基线、3、6、9、12、18和24个月数据、基线eGFR、基线eGFR-时间交互作用、治疗和治疗-时间交互作用。采用MAIC方法评估布地奈德靶向缓释胶囊和sparsentan对9、12和24个月时绝对eGFR变化的影响。在9、12和24个月时，布地奈德靶向缓释胶囊对eGFR的有利影响均优于sparsentan，且具有统计学和临床显著意义。与sparsentan 400 mg/d连续治疗组比较，在9、12、24个月时，布地奈德靶向缓释胶囊组的eGFR改善显著优于Sparsentan（图1）。IgA肾病患者接受布地奈德靶向缓释胶囊16 mg/d治疗9个月与sparsentan 400 mg/d连续治疗2年相比，eGFR获益更大，且在治疗开始后9个月就观察到显著差异，并维持长达2年。需要强调的是，在NefIgArd试验中，患者治疗9个月后就停用布地奈德靶向缓释胶囊，后续仅为最佳支持治疗，这也是在12和24个月时其与sparsentan eGFR差异缩小的原因
图1. 两组在9、12和24个月时的eGFR绝对变化的平均差异IgA肾病是一种慢性自身免疫性肾脏疾病，其特征是肠道相关淋巴组织中过量的半乳糖缺乏IgA1（Gd-IgA1）产生。布地奈德靶向缓释胶囊靶向肠道黏膜，是首个干预疾病源头的对因治疗药物。此次最新结果表明，肾活检诊断4年内、轻中度肾功能不全的IgA肾病患者可以从布地奈德靶向缓释胶囊治疗中获益更多，提示诊断后早治疗是改善患者预后的关键。同时，与口服双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（选择性靶向内皮素A[ETA]受体和血管紧张素II亚型1[AT1]受体）sparsentan相比，布地奈德靶向缓释胶囊在肾功能保护方面更具优势。1.Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol.?2023; 18(6): 727-738.2.Sean J. Barbour, et al. Kidney International. 2013; 84: 101-1024.3.Keskinis C, et al. #1165-Targeted-release budesonide can preserve the glomerular filtration rate in patients diagnosed with IgA nephropathy after 3 months of administration. Presented at ERA 2024.4.Reich H,et al. #2459-Matching-adjusted indirect comparison of eGFR in patients with immunoglobulin A nephropathy treated with Nefecon (TRF budesonide) or sparsentan. Presented at ERA 2024.“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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