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患者51岁女性，因腹部绞痛、腹泻5天，加重2天伴便中带血急诊就诊。患者诉5天前出现腹泻，自行服用洛哌丁胺，排便频率改善，但腹部绞痛仍然存在。随后，腹泻频率再次增加，2天前出现便中带血。否认发热、肌肉酸痛。否认近期旅行史。既往史：远端深静脉血栓形成、杂合子因子V Leiden突变、远端胃旁路手术史。生命体征：体温36.3℃，心率93次/分，呼吸20次/分，血压146/102mmHg，空气氧饱和度98%。体格检查：粘膜湿润，毛细血管再充盈时间正常，心音正常，肺野清晰，腹部无膨胀，肠鸣音正常，触诊无压痛，无外周水肿。实验室检查（参考范围）：血红蛋白128g/L（116-150），白细胞9.6×109/L（3.4-9.6）血小板31×109/L（157-371）；钾4.1mmol/L（3.6-5.2）；钠136mmol/L（135-145）；氯103mmol/L（98-107）；碳酸氢盐22mmol/L（22-29）；血尿素氮12mmol/L（2.1-7.5）；肌酐107μmol/L（52-92）；钙2.12mmol/L（2.15-2.50）；葡萄糖5.3mmol/L（3.9-7.8）；总蛋白59g/L（63-79）；白蛋白34g/L（35-50）；丙氨酸转氨酶14U/L（7-45）；天冬氨酸转氨酶63U/L（8-43）；碱性磷酸酶63U/L（35-104）；总胆红素51.3μmol/L（<20.5）；乳酸0.9mmol/L（0.5-2.2）。粪便病原体核酸检测（PCR）检出产志贺毒素的大肠杆菌（STEC），大肠埃希菌O157：H7血清型（－）。患者接受生理盐水2L静脉输注，收入普内科病房，给予接触隔离。外周血涂片显示罕见的裂片细胞和盔形红细胞。此后，触珠蛋白<17mg/dL（30～200mg/dL），乳酸脱氢酶1287U/L（122～222U/L），提示存在溶血。凝血四项均正常，直接抗人球白蛋白实验（Coombs）阴性。确诊为志贺毒素相关性溶血性尿毒症综合征（STx-HUS）。住院第1日，以150mL/h输注乳酸林格氏液。查体发现下肢轻度瘀点。第2日，患者血红蛋白降至100g/L，血小板计数降至18×109/L。血肌酐降至99.9μmol/L，总胆红素降至37.6μmol/L。将乳酸林格氏液输注速率调整为100mL/h。第3日，血红蛋白和血小板计数分别继续下降至80g/L和12×109/L。肌酐和总胆红素继续改善91.0μmol/L和23.9μmol/L。复查外周血涂片示中度裂片细胞和盔形红细胞。触珠蛋白仍然低于检出限，乳酸脱氢酶894U/L，提示持续存在溶血。患者自发性鼻出血1次，给予压迫止血有效。第4日，血红蛋白82g/L，血小板计数升至52×109/L。肌酐降至89.3μmol/L，总胆红素恢复正常17.1μmol/L。患者腹泻消失，大便无血。第5日，血红蛋白76g/L，血小板计数恢复至78×109/L，肌酐和总胆红素进一步下降。考虑到肾脏恢复和血小板减少改善，临床状况稳定，达到出院条件，并密切随访监测持续计数恢复。溶血尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）是以微血管病性溶血性贫血（MAHA）、血小板减少、急性肾损伤“三联征”为表现的一种疾病。HUS是血栓性微血管性疾病（thrombotic microangiopathy，TMA）的一种亚型（图1），微血栓主要分布于肾脏。HUS成人及小儿均可发病，但主要发生于婴幼儿和儿童。HUS可由许多种因素诱发：感染、多种毒素、抗内皮细胞抗体、药物等因素使内皮损伤是发病的关键（表1）。90%的HUS继发产志贺样毒素大肠埃希菌[Shiga toxin (Stx)-producing Escherichia Coli，STEC]感染，称为典型HUS或腹泻相关型HUS。STEC-HUS是一种潜在的危及生命的并发症。STEC有超过100种血清型导致人类疾病，其中O157型是主要的血清型，其他的血清型还有O26：H11、O104：H4、O111：NM、O103：H2等，非O157菌株约占全球出血型大肠杆菌感染病例的20%~50%。大多数STEC感染患者表现为单纯性腹泻，出血性结肠炎和溶血性尿毒症综合征是其严重并发症感染。O157型后HUS的风险估计约为10%，而非O157血清型约为1%。确诊STEC感染的患者应通知当地公共卫生部门，住院期间应接触隔离。STEC-HUS是一个影响每个器官的血管系统的全身过程，除对内皮细胞的直接作用促进细胞损伤外，Stx还诱导了广泛的炎症反应。这一过程涉及核糖体毒性应激反应，白细胞粘附分子的上调，以及促进血管中血栓形成前状态。Stx主要由STEC产生并释放到胃肠道后被吸收到体循环，与血管内皮细胞表面的球形三糖酰神经酰胺结合。Stx通过增加炎症、诱导细胞因子和趋化因子的表达以及触发核糖体毒性应激反应来引起直接的内皮细胞损伤。对内皮细胞的损伤导致微血栓的形成，补体替代途径激活和肾脏和大脑等靶器官损伤。图2总结了由Stx触发并引起器官损伤和功能障碍的病理生理通路和信号分子。图2. Stx激活引起器官损伤的病理生理机制[4]STEC-HUS的典型表现为血性腹泻、腹痛、无发热，实验室有MAHA证据。症状于感染STEC后1-10天出现，中位潜伏期3天。多数患者最初不表现为血性腹泻，发病后1-5天出现便中带血。HUS通常在腹泻1周后发生，少数患者可有永久性肾脏/神经系统后遗症（图3）。图3. STEC-HUS病程发展和演变的时间框架（时间点和比例受菌株、流行病学和患者的个体特征而影响而存在显著差异）[5]多数患儿有乏力、恶心、呕吐、纳差，典型HUS伴有腹泻或者血性腹泻，少数患儿有上呼吸道感染症状。表现为面色苍白，黄疸，肝大，血尿或者酱油色尿，腰背部酸痛，实验室检查表现为血红蛋白降低，血浆结合珠蛋白降低，抗人球蛋白试验阴性，间接胆红素增高，LDH增高，外周血红细胞碎片阳性。80%的患者需要输血。表现为皮肤黏膜的出血点，血小板计数下降。凝血功能检查基本正常。90%以上的患儿会出现急性肾功能不全，表现为少尿、无尿、氮质血症，少数伴有高血压，高血压常为一过性，随肾功能好转可恢复。约20%的STEC-HUS患者恢复后遗留高血压、蛋白尿和肾小球滤过率降低等慢性肾损害表现。神经系统表现是STx诱导的血管损伤、内皮功能障碍、高血压和电解质紊乱的联合作用，可表现为癫痫发作、嗜睡、昏迷、呼吸暂停、血栓性脑卒中、皮质盲等，是ST-HUS最严重的并发症，发生率高达25%。神经系统症状出现的中位时间为ST-HUS发生后4天，是STEC-HUS死亡的主要原因。幸存者遗留的长期神经系统结局包括脑出血、失明、癫痫、学习障碍等。图4. STEC-HUS患者肾脏和神经系统受累的急性和长期后果[4]HUS的诊断主要依靠典型临床表现，主要诊断依据包括严重溶血性贫血证据、血小板减少、急性肾功能衰竭、外周血涂片发现异形红细胞及红细胞碎片、肾脏活检证实肾脏TMA。是HUS最主要的鉴别诊断。TTP是一种危及生命的血栓性微血管病，典型表现为发热、贫血、血小板减少、肾功能不全和神经系统症状。若不及时治疗，会出现痉挛发作、昏迷等。多见于成人，溶血及血小板减少较严重，肾功能损害相对较轻，神经系统症状多见，AMAMT-13活性显著降低，而HUS患者该酶活性基本正常。PLASMIC评分——包括血小板计数、溶血、活动性肿瘤、既往实体器官或造血干细胞移植、平均红细胞体积、国际标准化比值和肌酐，是一种用于评估疑似TTP患者风险的评分系统，有助于TMA的鉴别。由于免疫功能紊乱，产生某种抗体能与自身正常红细胞表面抗原结合或激活补体，引起红细胞过早破坏而导致的一组获得性溶血性贫血。临床患者有溶血表现、球形红细胞亦明显增多，其Coomb试验阳性，可与HUS鉴别。 多数患者支持治疗后可痊愈，谨慎抗生素、血小板输注和血浆置换 肾脏受累是所有ST-HUS患者的共同特征，30%~61%的患者需要肾脏替代治疗。积极静脉液体复苏可降低少尿肾衰竭进展为需要肾脏替代治疗的风险。若症状轻通常仅予维持水电解质平衡。大多数是ST-HUS患者经过支持治疗后痊愈。由于微血管内溶血，HUS患者可存在不同程度的贫血，重度贫血者可补充洗涤红细胞治疗。HUS出现异常神经症状可能与贫血严重程度有关。除非患者有大出血风险（PLT<10×109/L），否则禁忌输注血小板，因为后者可加重血栓性微血管病（TMA）。血浆置换（TPE）是将全血引出体外分离成血浆和细胞成分，将患者的血浆舍弃，然后以同等速度将新鲜血浆、白蛋白溶液、平衡液等血浆代用品代替分离出的血浆回输进体内的过程，可去除病理性变异因子、抗体、免疫复合物和细胞因子，以恢复内皮功能和防止血小板聚集。血浆置换可改善患者溶血情况、肾功能以及脑病。然而，目前还没有高质量的证据表明PE对STEC-HUS的治疗作用。基于有限的证据，在STEC-HUS早期（24-48h）进行PE可能改善严重感染者的预后，特别是那些有严重神经系统并发症的患者。STEC-HUS是否应给予抗生素存在争议。反对者认为抗生素引起的细菌细胞膜损伤会使细菌毒素释放增加，加重病情，而且某些抗生素（如氟喹诺酮类，特别是环丙沙星）是志贺毒素基因表达的有效诱导物。支持者认为早期可使用敏感的，并避免肾毒性的抗生素。依库珠单抗（Eculizumab）是一种人源化的抗C5单克隆抗体，对人C5补体蛋白具有高亲和力，可抑制补体因子C5的激活，并阻止C5b9膜攻击复合物的形成。该生物制剂于2011年9月被FDA批准用于aHUS的治疗。尽管补体和补体抑制剂在STEC-HUS中的作用尚不清楚，Eculizumab已被超适应证用于治疗STEC-HUS的并发症，如神经系统表现或多器官功能障碍的患者。多项非随机对照研究表明经Eculizumab治疗后明显临床改善。目前，对EHEC O157：H7感染尚缺乏有效的防治手段，而使用抗生素可促使O157菌释放致死性STx，从而使患者并发HUS的危险性增加。因此，有效的免疫预防是控制STEC O157：H7感染的最好方法，其中疫苗接种为免疫预防的重要手段之—。当前O157：H7疫苗主要有以下四种[10]：①多糖结合疫苗；②亚单位疫苗；③减毒活疫苗；④重组活载体疫苗。[1]. 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