霍夫曼重排反应(Hofmann rearrangement)是有机合成中从一级酰胺制备胺和氨基甲酸酯(carbamates)的重要反应，广泛应用于天然产物、药物分子和原料药的合成中。从形式上看该反应将羧酸或酰胺转化为减少一个碳原子的胺，最早由A. W. Hofmann报道了该反应(doi:10.1002/cber.188101402242)。下面结合文献就霍夫曼重排反应的机理、发展和在放大合成中的应用进行简单介绍。
1.霍夫曼重排反应的机理
以最早的Br/NaOH反应条件为例，Br2与NaOH反应原位形成次溴酸钠(NaOBr)，将伯酰胺转化为中间体异氰酸酯，具体反应过程如下：酰胺在碱性条件失去一个质子形成酰胺负离子，接着和次溴酸钠反应生成N-溴代酰胺(N-haloamide)。N-溴代酰胺的氮原子上有两个吸电子基团溴和酰胺，因此氢具有更强的酸性，很容易被碱再攫取一个质子生成相应的碱金属盐，该盐相当不稳定，并通过三元环状阴离子过渡态快速发生协同重排形成异氰酸酯(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 2776-2779)。
异氰酸酯能和各种亲核试剂发生反应，例如和水反应生成氨基甲酸(carbamic acid)，不稳定，很快失去一分子二氧化碳生成胺；醇作为亲核试剂时得到氨基甲酸酯，而胺作为亲核试剂时得到脲的衍生物。
从反应机理上看，酰胺在碱性条件下失去两个质子才能形成异氰酸酯，因此只有一级酰胺才能发生霍夫曼重排反应。N-溴代酰胺盐重排生成异氰酸酯的过程是协同反应，如果酰胺的α碳是手性碳原子，则反应后α碳的手性保持不变。另外，也有学者认为霍夫曼重排反应的机理是酰胺和碱反应生成胺基负离子，接着进攻Br2而不是NaOBr生成N-溴代酰胺(doi:10.1002/0471264180.or003.07)。
2.霍夫曼重排反应的发展
霍夫曼重排反应最早是以溴素为氧化剂，但是溴素的反应性很强，反应过程剧烈，副反应较多。后来的研究发现次氯酸钠、NBS、三氯异氰尿酸(TCCA)、三溴异氰尿酸(TBCA)、二氯二甲基海因(DCDMH)、四乙酸铅、高价碘试剂等也能作为氧化剂参与霍夫曼重排反应(DOI:10.11949/0438-1157.20200890)。
3.霍夫曼重排反应在放大合成中的应用
①罗氏研发的DPP-4抑制剂Carmegliptin，其放大工艺合成中通过霍夫曼重排反应引入其中一个手性胺(Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 3, 503–514)。
从28到10，霍夫曼重拍反应可以实现近百公斤级的反应。
②DNDI-6148的关键中间体的合成(Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 4, 1213–1223)。片段6是合成DNDI-6148的关键中间体，6的其中一条合成路线如下图所示：苯胺是由相应的苯甲酰胺通过霍夫曼重排反应得到的，作者对氧化剂进行了筛选，最终发现TCCA的效果最好，该路线可以实现克级规模的制备6。
③DPP-4抑制剂ABT-279的合成(Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 6, 1145–1155)。分子中的三级胺是通过霍夫曼重排反应构建的，单批次反应能制备得到38.7公斤的2。
④Alogliptin benzoate的放大合成(Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 2, 327–336)，Alogliptin benzoate的手性二级胺由相应的手性酰胺通过霍夫曼重排反应得到。
4.参考文献
1. Todd S. McDermott, Lakshmi Bhagavatula, Thomas B. Borchardt, Kenneth M. Engstrom, Jorge Gandarilla, Brian J. Kotecki, Albert W. Kruger, Michael J. Rozema, Ahmad Y. Sheikh, Seble H. Wagaw, and Steven J. Wittenberger. Development of a Scalable Synthesis of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor ABT-279. Organic Process Research & Development 2009 13 (6), 1145-1155. DOI: 10.1021/op900197r.
2. Stefan Abrecht, Jean-Michel Adam, Ulrike Bromberger, Ralph Diodone, Alec Fettes, Rolf Fischer, Volker Goeckel, Stefan Hildbrand, Gérard Moine, and Martin Weber. An Efficient Process for the Manufacture of Carmegliptin§. Organic Process Research & Development 2011 15 (3), 503-514. DOI: 10.1021/op2000207.
3. Masatoshi Yamada, Sayuri Hirano, Ryoji Tsuruoka, Masahiro Takasuga, Kenichi Uno, Kotaro Yamaguchi, and Mitsuhisa Yamano. Development and Scale-Up of an Asymmetric Synthesis Process for Alogliptin. Organic Process Research & Development 2021 25 (2), 327-336. DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00544
4. Pankaj V. Khairnar, John M. Saathoff, Daniel W. Cook, Samuel R. Hochstetler, Urvish Pandya, Stephen J. Robinson, Vijay Satam, Kai O. Donsbach, B. Frank Gupton, Li-Mei Jin, and Charles S. Shanahan. Practical Synthesis of 6-Amino-1-hydroxy-2,1-benzoxaborolane: A Key Intermediate of DNDI-6148. Organic Process Research & Development Article ASAP. DOI: 10.1021/acs.oprd.4c00031.
