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▎药明康德内容团队编辑 运用发达的大脑，人类创造出文学、艺术、航天飞船、人工智能等种种了不起的事物，但精巧的大脑也给人类制造了许多痛苦，出现抑郁、躁狂、惊恐、精神分裂、痴呆等问题。神经精神疾病（neuropsychiatric diseases）在人群中相当常见，表现形式各种各样。同时，由于人脑的复杂性和特殊性，一直以来，想要弄清楚这些疾病的确切病因都非常困难，也很难确定什么样的治疗方式是真正有效的。
如今人们知道，神经精神疾病有着很强的遗传性，科学家也找到了许多与疾病风险有关的基因突变。但要真正破解这些疾病的分子病因，需要深入了解大脑的分子变化和发育过程中的基因调控机制。过去十年，来自全世界多个研究机构的科研人员合作开展了一个名为PsychENCODE联盟的项目，运用前沿的单细胞技术和多组学分析方法，采用“把人脑细胞拆成一个一个来看”的办法，评估了在精神分裂症、重度抑郁症、双向情感障碍、自闭症谱系障碍等各种神经精神疾病中，不同类型的脑细胞具有什么特征、发生了哪些重要变化。
▲本期《科学》封面（图片来源：Science官网；绘图：Chiara Vercesi）本周，《科学》杂志的最新一期以专题形式集中展示了科学家们在人类神经精神疾病领域中取得的新进展。
在专题的第一篇论文中，研究人员详细描述了PsychENCODE联盟如何对前额叶皮质进行单细胞测序分析的情况。前额叶皮质是负责高级认知功能的关键脑区，与各种精神疾病有广泛关联。研究得益于388名志愿者死后捐献的大脑样本，这些志愿者有些生前曾罹患精神疾病或神经退行性疾病，有些则没有明显神经精神疾病，因此可以进行对比。
▲根据来自388个个体的大脑构建单细胞测序数据集（图片来源：参考资料[1]）研究人员总共获得了超过280万个细胞的转录组学数据，包含了大脑中最典型的28种细胞类型，每个细胞都可以看到它们表达哪些基因、有哪些基因变异等。研究人员从中识别出了大约55万个具有细胞类型特异性的基因调控元件，140多万个对特定性状有量化影响的表达数量性状位点（eQTL），在这些调节基因表达的元件中，富含各种与大脑疾病有关的变异。基于获得的海量单细胞表达谱数据，研究人员构建了一个综合模型，可以推算出不同细胞类型中与神经精神疾病相关性最高的疾病风险基因以及药物治疗靶点。
另几篇论文中，科学家们聚焦于脑细胞内与神经精神疾病有关的一个特殊分子过程——RNA剪接。同一个基因的前体mRNA经过不同的剪接可以产生结构不同的蛋白质形式，即剪接异构体（isoform）。而在脑细胞中，RNA剪接产生不同异构体的现象非常普遍，也对正常的神经发育至关重要。过去由于技术难度，RNA剪接及其产生的异构体如何影响人脑很难弄清楚。现在，利用单分子长读长测序技术，研究人员得以对不同发育阶段的人脑展开了详细分析。
▲识别人脑发育过程中细胞类型特异性的RNA剪接及其异构体（图片来源：参考资料[2]）其中一项研究发现了近21.5万个剪接异构体，其中大约15万个是过去未注释过的，大大扩展了人脑蛋白质组的多样性。而基于如此丰富的异构体，研究人员为神经精神疾病相关的数千个风险基因突变确定了新的优先次序。《科学》专题中，有3篇论文分别关注了几种重要的神经系统疾病，包括创伤后应激障碍（PTSD）与重度抑郁症（MDD），精神分裂症以及自闭症谱系障碍（ASD），研究通过系统性的分析带来了对这些疾病的全新见解，在推动了解疾病发生的分子机制的同时，也为研发相关的疾病治疗策略打下了重要基础。
创伤后应激障碍（PTSD）与重度抑郁症（MDD）都属于应激相关疾病，但这类疾病的发展涉及遗传易感性以及暴露于创伤应激后的复杂相互作用。过往研究发现，激素、免疫、表观遗传学（甲基化）和转录组学等因素都可能与PTSD和MDD的发生有关。但目前我们对这些疾病发生时的大脑分子变化仍然不太清楚。在对数百名PTSD、MDD和健康人大脑样本的分析中，研究人员整合了基因与蛋白质表达差异，分析了表观遗传的变化以及大脑回路的活跃程度，并重点关注了三个脑区的差异，包括内侧前额叶皮层、海马齿状回和中央杏仁核，并对118个前额叶皮层样本进行了单核RNA测序。
分析的结果显示，PTSD和MDD患者在内侧前额叶皮层会共享一些基因表达以及外显子变化，但是在表观遗传学变化上有所不同。与疾病相关性很高的基因横跨了各个区域，涉及到神经细胞和非神经细胞的生物学过程。研究发现，童年创伤史、自杀史是两类疾病相关分子变异的重要驱动因素。MDD疾病信号与男性特异性结果的关联度更高。作者指出，分子层面的变化会影响免疫系统、神经系统的工作方式，最终决定疾病发生风险。这些发现可以让我们明白为何有些人会患上PTSD和MDD，但另一些人却不会。
另一篇论文关注了精神分裂症。根据世界卫生组织的数据，全球约有2400万精神分裂症患者，约每300人中就有1人患病。在新研究中，作者从单细胞水平对患病和健康人类前额叶皮层样本的转录组变化进行了分析，涉及细胞总数超过了46.8万个。他们发现，精神分裂症患者受影响最大的细胞是兴奋性神经元，这些神经元转录组的变化与神经发育、突触功能联系紧密。除此之外，作者还发现已知的精神分裂症遗传风险因素会集中在特定的神经元群体上，并且罕见和常见的基因变异会有着相互作用。这些新研究表明，精神分裂症与神经发育、突出信号和神经元转录调节过程存在潜在联系，关注其中的变化明显的转录因子可以有助于我们更好地破解精神分裂症的发生机制。
在探索自闭症大脑分子机制的论文中，研究人员利用单细胞技术分析了共63例ASD患者和健康人的大脑皮层样本，样本数量有明显突破。在过去数十年的研究中，科学家已经发现ASD患者的大脑皮层中有明显的转录组学改变。新论文进一步表明，ASD患者的转录组变化具备细胞特异性，涉及到了多种细胞类型，变化最显著的包括大脑半球间胼胝体投射的神经元，另外胶质细胞反应状态也会产生不同，包括少突胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞。基于这些发现，作者确定了ASD患者细胞类型特异性的基因调控网络失调，并且找到了驱动失调的因素以及一些遗传风险变异的靶标，这样将自闭症的遗传易感性与大脑中的细胞类型串联到了一起，为理解和治疗ASD提供了全新的见解。而除了本期《科学》的多篇论文外，多个《科学》子刊也同时发表了与这个项目相关的研究进展。
例如，中南大学陈超教授领导的研究团队分析了来自PsychENCODE联盟的2160份成人前额叶皮层脑样本的转录组学数据，观察到在多种神经精神疾病上，男性和女性在基因表达层面具有不同程度的差异。根据他们发表在《科学转化医学》上的分析结果，与患有精神分裂、双相情感障碍、自闭症谱系障碍的男性相比，女性患者的大脑样本普遍显示出更高的转录组功能障碍负担，表现为差异表达基因（DEGs）数量更大，基因表达变化的幅度更大等，而且其中有多个关键基因与免疫以及突触相关通路有关。[1] Prashant S. Emani et al., Single-cell genomics and regulatory networks for 388 human brains. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adi5199[2] Ashok Patowary et al., Developmental isoform diversity in the human neocortex informs neuropsychiatric risk mechanisms. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adh7688[3] Nikolaos P. Daskalakis et al., Systems biology dissection of PTSD and MDD across brain regions, cell types, and blood. Science (2024) Doi:10.1126/science.adh3707[4] W. Brad Ruzicka et al., Single-cell multi-cohort dissection of the schizophrenia transcriptome. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adg5136[5] Brie Wamsley et al., Molecular cascades and cell type–specific signatures in ASD revealed by single-cell genomics. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adh2602 Yan Xia et al., Transcriptomic sex differences in postmortem brain samples from patients with psychiatric disorders Science Translational Medicine (2024) Doi: 10.1126/scitranslmed.adh9974
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