新型药物靶标集锦

本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、神经精神、代谢等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。

新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。

表1：近期报道的新型药物靶标列举

      ITPRIPL1

近期，在Cell上发表了题为“ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T cell activation and enable tumor immune evasion”的文章（Ref 1），发现ITPRIPL1作为CD3ε的抑制配体，其表达抑制肿瘤微环境中的T细胞。

ITPRIPL1胞外结构域与T细胞CD3ε的结合显著降低了钙内流和ZAP70磷酸化，阻碍了T细胞的初始活化。在各种实体瘤类型的小鼠模型中，使用针对ITPRIPL1的中和抗体治疗可抑制肿瘤生长并促进T细胞浸润。以犬ITPRIPL1为靶标的抗体对宠物临床中自然发生的肿瘤具有显著的治疗效果。这些发现强调了ITPRIPL1在关键的“信号一”阶段阻碍T细胞激活的作用。这一发现将ITPRIPL1定位为针对多种肿瘤类型的有希望的治疗靶标。

总之，该研究已提供了在各种临床前模型中使用人源化中和ITPRIPL1单克隆抗体作为抗肿瘤药物的原理证明数据。因此，提出靶向ITPRIPL1可能是高水平表达ITPRIPL1肿瘤患者的有益临床选择。

      PDZK1

近期，在Cell Death & Disease上发表了题为“PDZK1 suppresses TNBC development and sensitizes TNBC cells to erlotinib via the EGFR pathway”的文章（Ref 2），其为PDZK1（PDZ domain containing 1）在三阴性乳腺癌（TNBC）中的肿瘤抑制作用提供了第一个证据，并表明PDZK1可能是TNBC的潜在治疗靶标，同时，厄洛替尼治疗与PDZK1过表达联合治疗可能会更有效地治疗TNBC。

研究发现，PDZK1在厄洛替尼耐药TNBC细胞中下调，表明PDZK1下调与TNBC中厄洛替尼耐药有关；并且研究还发现，PDZK1在TNBC组织中特异性下调，并与TNBC患者的不良预后相关。体外和体内功能试验表明PDZK1抑制TNBC的发展。恢复EGFR（Epidermal growth factor receptor）表达或激酶抑制剂治疗分别逆转PDZK1过表达或敲低诱导的细胞恶性程度。PDZK1过表达使TNBC细胞在体外和体内对厄洛替尼敏感。

总之，PDZK1是TNBC的重要预后因素，也是逆转TNBC细胞厄洛替尼耐药的潜在分子治疗靶标。

      LAMC2

近期，在Advanced Science上发表了题为“Oncogenic roles of laminin subunit Gamma-2 in intrahepatic cholangiocarcinoma via promoting EGFR translation”的文章（Ref 3），其发现层粘连蛋白亚基γ-2（LAMC2）在肝内胆管癌（iCCA）中具有重要的致癌作用。

研究发现，LAMC2在iCCA肿瘤组织中的丰度明显升高。在26.3%的iCCA患者中，LAMC2基因被扩增，发生过度表达。在功能上，沉默LAMC2可显著阻断原位iCCA小鼠模型中的肿瘤形成。在机制方面，LAMC2通过与内质网中新生的未糖基化EGFR相互作用来促进EGFR蛋白翻译，从而激活EGFR信号转导。

总之，该研究发现LAMC2是iCCA患者在LAMC2/BiP/EGFR轴上的关键致癌分子，也是iCCA患者接受EGFR TKIs（Tyrosine kinase inhibitor）治疗的潜在靶标。

      TRIB3/PLIN2

近期，在Cell Death & Disease上发表了题为“TRIB3 promotes the progression of renal cell carcinoma by upregulating the lipid droplet-associated protein PLIN2”的文章（Ref 4），揭示了TRIB3通过上调脂滴相关蛋白PLIN2促进了肾细胞癌（RCC）的进展。

该研究确定了TRIB3作为一个肿瘤基因，可作为脂质代谢的中枢调节因子。在肾细胞癌患者的肿瘤组织和细胞系中观察到了TRIB3的过表达，并且这种上调表达与较差的肾细胞癌患者预后相关。当TRIB3被敲低时，导致脂质积累减少，进而诱导内质网应激相关凋亡细胞死亡。研究还发现了TRIB3和PLIN2之间的相互作用可消除TEB4介导的PLIN2泛素化及其随后的降解，从而维持较高的PLIN2表达水平。这有助于促进脂质的积累同时保持内质网稳态，从而加速肾细胞癌肿瘤进展。因而，TRIB3/PLIN2轴代表了治疗肾细胞癌的一个有前景的新靶标。

【参考资料】

1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2024年4月19日.

2. 生物探索、转化医学网、iNature、复旦大学基础医学院、医药魔方Pro、论道心血管、iNature等公开网络资源.