【原】Shenvi组和Baran组Science：铁催化HAT/SH2脱羧偶联—构建全碳季碳

CBG资讯公众号 2024-05-27 发布于江苏

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导读

最近，美国斯克利普斯研究所Ryan Shenvi课题组和Phil S. Baran课题组合作报道了一种全碳季碳构建新策略：以三级氧化还原活性酯（RAEs）或烯烃为叔碳自由基前体、一级氧化还原活性酯为一级烷基自由基前体，经Fe(TPP)Cl催化，发生HAT/S_H2转化，实现底物的脱羧自由基偶联。反应中，铁催化剂通过电子转移或氢原子转移（HAT）活化两个底物，所得自由基片段再经双分子均裂取代（S_H2）反应偶联，生成全碳季碳化合物。甘绪成博士、张奔祥博士和在读研究生Nathan Dao是论文共同第一作者，Ryan Shenvi教授、Phil S. Baran教授、Yu Kawamata研究员是论文通讯作者。相关研究成果发表在近期的《科学》杂志上（Science, 2024, 384, 113–118. DOI: 10.1126/science.adn5619）。

背景介绍

源于1890年的氮原子季铵化，是有机合成中构建C-N键最早案例之一，具有反应简单、起始原料易取的特点。相比之下，碳原子的季碳化则极具挑战性。虽然可以通过诸如共轭加成、烯醇化物化学这类极性转化，以及周环反应构建全碳季碳，但也存在区域选择性问题（Fig. 1A）。因此，发展出一种像季铵化一样，简单、可预测的全碳季碳构建方法，极具吸引力。斯克利普斯研究所Ryan Shenvi课题组和Phil S. Baran课题组过往研究证明，可以利用自由基方法将烯烃与其它烯烃或烷基/芳基卤化物交叉偶联，且在部分案例中可以构建全碳季碳（Acc. Chem. Res. 2023, 56, 3089–3098; Acc. Chem. Res. 2018, 51, 1807–1817）。基于此，该团队发展出一种全碳季碳构建新方法：通过单一铁卟啉类催化剂活化烯烃和氧化还原活性酯（RAEs），分别生成烷基自由基和叔碳自由基，再经自由基偶联构建全碳季碳（Fig. 1B）。该方法具有底物普适性广、操作简单、化学选择性高等优点，可以极大简化相关分子的合成（Fig. 1C）。

（Fig. 1，来源：Science）

反应设计和优化

基于Setsune和Neta等人在铁催化自由基反应方面的先驱性研究成果（Chem. Lett. 1992, 21, 377–380; J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2705–2710），结合Ryan Shenvi组已报道铁催化烯烃和苄溴自由基偶联（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 15714–15720），以及Phil S. Baran组已报道铁催化RAEs自由基偶联（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11132–11135），作者设计出如Fig. 2A所示铁催化烯烃和RAEs脱羧自由基偶联：Fe³⁺催化剂和硅烷反应生成Fe³⁺-H，Fe³⁺-H活化烯烃生成叔碳自由基；同时，Fe³⁺催化剂可以被还原剂（例如锌）还原成Fe²⁺催化剂，Fe²⁺催化剂活化RAEs生成烷基自由基并再生Fe³⁺催化剂；所得烷基自由基和Fe²⁺催化剂结合生成烷基-Fe³⁺，再和叔碳自由基反应，生成季碳产物并再生Fe²⁺催化剂。

基于Fig. 2A所示反应设计，作者以烯烃7或RAE-8为叔碳自由基前体、RAE-5为烷基自由基前体，开展反应条件筛选研究。如Fig. 2B所示，两套底物组合都基于类似反应条件：催化剂Fe(TPP)Cl、一种碱、一种还原剂、DCE/丙酮混合溶剂。烯烃7/RAE-5组合的最优反应条件是entry 1，其中醋酸铯是最优碱，除氧有助于提高产率，缺少丙酮溶剂会显著降低产率，混合Fe(acac)₂会降低产率，异丙氧基苯硅烷是最优还原剂。对于RAE-8/RAE-5组合，以entry 1条件反应只能以9%产率得到产物6。增大催化剂当量只能提高产率至24%（entry 10），用锌代替异丙氧基苯硅烷作还原剂、醋酸钾代替醋酸铯作碱，并加入锌活化剂三乙胺盐酸盐，能明显提高产率至61%，从而得出RAE-8/RAE-5组合的最优反应条件entry 14。

（Fig. 2，来源：Science）

底物拓展和应用

基于Fig. 2B优化出的反应条件，作者开展了底物拓展研究。如Fig. 3所示，多种叔碳自由基前体，包括三级-RAEs和烯烃底物，都能和多种一级-RAEs发生铁催化脱羧自由基偶联反应，以可观产率得到对应含全碳季碳产物。反应兼容的相关基团包括：氨基甲酸酯、酰胺、烷基卤化物、环氧、芳基卤化物、酯基、醇羟基、氰基、三级胺、酮、硫脲、富电子或缺电子杂环等。此外，烷基溴化物、末端炔基、烷基硼酸酯在反应中能保持稳定，有利于后期衍生化。基于此策略，可以在饱和杂环碳上构建全碳季碳立体中心。反应操作简单，可以很方便地在不损失产率情况下实现克级规模反应。