【原】Nature丨大脑特定区域分别调控芬太尼的成瘾与戒断

脑声常谈 2024-05-27 发布于上海

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芬太尼为阿片受体激动剂，是一种人工合成的强效镇痛药，其镇痛作用产生快，且效力约为吗啡的 80倍。芬太尼因其效力和快速动力学而特别容易上瘾，引起强烈的欣快感和行为强化（正强化），突然停止接触芬太尼会出现高度厌恶的戒断综合征（负强化）。有研究表明，全脑μ-阿片受体（μOR）的基因敲除可以防止正强化和负强化的诱导，但是否是同一神经群介导正强化和负强化目前仍然未知。

在此背景下，2024年5月22日，瑞士日内瓦大学Christian Lüscher研究团队在Nature杂志上发表题为“Distinct µ-opioid ensembles trigger positive and negative fentanyl reinforcement”的文章揭示了大脑VTA和CeA脑区μ-阿片受体神经元群分别调控芬太尼的正性和负性强化作用。

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首先连续5天以每日递增的剂量给小鼠注射芬太尼，然后用阿片类拮抗剂纳洛酮加速戒断——纳洛酮显著阻断芬太尼诱导的运动增加，并增加跳跃次数。为确定戒断期间活跃的大脑区域，量化及早报告基因 cFos（神经元活动的代表）在八个不同大脑区域的表达。结果显示，当芬太尼依赖性小鼠出现戒断反应时，中央杏仁核(CeA) 是唯一一个 cFOS 阳性神经元显着增加的区域。特异性敲除CeA中的μOR后显著减少了小鼠的跳跃次数，而不影响不动时间。

图1 芬太尼奖赏和厌恶的细胞决定因素

腹侧被盖区(VTA)中的 GABA 神经元表达 µOR。对此，作者光纤钙成像监测VTA中的神经活动。结果显示芬太尼抑制VTA中GABA 神经元活性，但激活（即去抑制）VTA 中的多巴胺神经元活性。然而，在依赖性小鼠中，纳洛酮注射引发了 GABA 神经元活动的反弹以及多巴胺神经元的短暂抑制。并且在敲低VTA中的µOR后，芬太尼诱导伏隔核(NAc)中多巴胺的释放减少。接下来，继续光纤钙成像监测体内表达 µOR 的 CeA 神经元的活动。结果显示芬太尼可抑制CeA脑区中表达µOR的神经元活性，然而在依赖性小鼠中，纳洛酮将这些神经元的活性翻转为短暂的过度活跃，并且这种神经元的活动与跳跃行为相关，跳跃后 Ca²⁺ 信号立即增加。这些观察结果证实了涉及 VTA 中 µOR 的去抑制机制的存在，该机制负责启动正强化，而CeA中表达µOR 的神经元编码了一种厌恶经历的负强化作用。

图2 芬太尼对VTA和CeA中表达 µOR 的神经元的活动影响

以上结果表明芬太尼通过VTA脑区的去抑制作用增强多巴胺能神经元活动介导正强化作用。接着作者训练小鼠自行压杆以获得光遗传抑制VTA脑区的抑制性神经元产生对多巴胺神经元的去抑制作用。训练结束后小鼠表现出显著的奖赏效应，表现为压杆次数显著增多。接着给这些小鼠注射芬太尼能够剂量依赖地阻断小鼠自压杆次数增加的效应。然而，当敲低VTA中的µOR后能够阻止芬太尼的这种阻断作用。这些数据表明芬太尼通过 VTA 中的去抑制机制发挥其积极作用，导致 NAc 中的多巴胺短暂增加。此外，光遗传激活表达 µOR 的 CeA 神经元使小鼠表现出实时条件位置厌恶行为，而芬太尼可以剂量依赖性地阻断这种行为。该结果表明表达µOR 的 CeA 神经元是诱导负强化的神经元群。