近期，美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）更新了《阿尔茨海默病诊断和分期的修订标准（2024年）》（下简称“新标准”），本次修订主要是因为美国监管部门批准了相关针对阿尔茨海默病（AD）的靶向治疗药物，以及临床在AD的生物标记物方面取得了重要进展。AA工作组认为，将AD所表现的综合征（临床意义上的损害）与自然病程（病因）区分开来非常必要。此次更新对于AD生物学定义的内涵和外延再一次进行了强调：- AD由其独特的神经病理学而定义，因此通过生物标志物检测AD神经病理学变化等同于诊断；
- AD是一个连续的疾病，有完整的自然病程——首先在体内显现，出现疾病特异性的核心生物标志物但患者无症状，虽然当下尚未阐明疾病早期相关蛋白质片段加工和清除的病理生理机制，但症状是自然病程的结果，并非诊断AD的必要条件；
- 生物标志物检测结果异常的未损伤个体，有因AD而出现症状的风险而非有AD风险（即使一个人目前没有症状，但如果生物标志物检测显示异常，那么从某种意义上说，其也已处于AD的早期阶段）；
- AD常见的临床综合征也可能由AD以外的疾病引起，因此仅凭临床表现不能诊断AD；
- 相同生物学特征的AD可能导致不同的表型或临床表现。
生物标志物分类是指将生物标志物分组为反映常见蛋白质病变或致病过程的类别，2018研究框架中的生物标志物分类认为，在诊断效能上，每个AT（N）系统中的脑脊液（CSF）和成像生物标志物相同，但近年来的证据显示并非如此。因此，本次修订打破了AT（N）等效的假设，将生物标志物分为3大类：AD神经病理学改变（ADNPC）的核心生物标志物、在AD发病机制中很重要但也与其他脑部疾病有关的非特异性生物标志物以及常见的非AD复合病理（copathology）生物标志物（图2）。图2.新标准里体液和影像生物标志物的分类（a-仅为CSF标志物）在新的分类中，AA工作组根据每个测量的特定蛋白质病变途径或致病过程对生物标志物进行了细分，例如：“A”生物标志物表示淀粉样β（Aβ）蛋白病变途径，并且明确区分了影像学生物标志物和体液生物标志物。2018研究框架已经意识到需要纳入AT（N）以外的生物标志物，彼时描述为ATX（N），而本次修订则纳入了新探明的A、T和（N）的血液生物标志物（BBM），这些生物标志物也可按照炎症/免疫机制（I）、血管性脑损伤（V）和α-突触核蛋白病变（S）进行细分。因为AD在老年人中常与符合其他病理的症状一起发生，本次修订认为V和S生物标志物与AD诊断和分期相关。同时，本次修订对于繁多生物标志物的预期用途也进行了详细阐述，从用途上分为诊断指标、分期/预后/疗效测定的指标及共同病理的识别指标（图3）。图3.根据用途对生物标志物分类（%p-tau是p-tau217和非磷酸化tau217的比率）根据新近研究成果，本次修订将T生物标志物类别分为两个子类别：T1（可溶性tau片段的体液分析物，可能反映对淀粉样斑块或斑块周边可溶性Aβ物种的反应）和T2（存在AD tau聚集物的tau PET成像或体液分析物）。同时，新标准引入了核心1类和核心2类AD生物标志物的概念，其中，核心1类生物标志物与淀粉样PET大约同时出现异常，核心1类可用来定义AD的初始阶段，也可识别有/无症状个体是否患AD。核心2类在AD后期异常，无法除外AD，与症状发作的关系比核心1类更密切，可用于风险和预后评估。因此，核心2类与核心1类结合使用时可用于生物学角度疾病严重程度分期。总而言之，AD的诊断可通过特定的核心1类生物标志物异常来确定，但并非所有的核心1类都有足够的诊断准确性。目前，更新认为可用于诊断AD的生物标志物有：淀粉样蛋白PET、脑脊液Aβ42/40、脑脊液p-tau181/Aβ42/40、脑脊液和t-tau/Aβ42、准确（注：在预期使用人群中准确度相当于已获批准的CSF检测）的相关BBM测定或组合使用这些生物标志物。多数情况下，不同的核心1类检测ADNPC时可互换，从而用于诊断AD。几乎所有有症状的个体和绝大多数淀粉样蛋白PET异常的无症状个体都会出现中高度ADNPC，因此核心1类别更普遍地代表ADNPC。出于对生物标志物检测过度等实际情况的考虑，新标准认为：只有经证实的、公认诊断标准下具有准确性的生物标志物才应该用于临床诊断目的，这一标准同时适用于PET、CSF或BBM生物标志物。修订标准建议，生物标志物检测应仅在临床医生的监督下进行。如果临床表现需要进行额外检测，临床医生应以明确疾病诊断为要务。需要指出的是，核心2类生物标志物虽然用途广泛，但通常不用作AD的独立诊断。淀粉样蛋白PET（或生物体液替代标志物）异常几乎始终是tau蛋白病的先决条件，因此有可能出现核心1结果正常而核心2类结果异常（即A-T2+），应审慎解释。从神经病理学角度来看，A-T2+可能是年龄相关的原发性tau蛋白病，而非AD。AD自然病程相关研究表明，核心1类生物标志物在症状出现之前就已经异常（图4）。因此，与异常淀粉样蛋白PET发作同时出现的生物标志物即可代表可检出AD的最初阶段。这与癌症类似——在症状出现之前，就可以检测到相关的生物标志物，有可能相当一段时间内都不会出现症状，但这种疾病已经发生了，如果个体存活足够长，最终必然会产生症状。在诊断明确后，新修订标准建议使用生物标志物对生物学严重程度和临床症状严重程度进行分期。在2018年的研究框架中，AT（N）的“+/-”组合曾用于非正式分期，即处于AD病程中的个体预计会从A+T−N−进展到A+T+N−再到A+T+N+，然而研究框架未使用“分期”这一术语，用以与临床分期区分。此次修订更新建议采用明确的方案对AD的生物学严重程度进行分期，该方案不同于临床损害严重程度的分期——可以通过自然史研究建立生物标志物事件出现顺序，或者根据表示进展的连续生物标志物强度，后者如慢性肾病的估计肾小球滤过率。但AD存在2种定性的蛋白质病，修订标准建议仅使用核心生物标志物进行生物学分期方案。在生物标志物中，N生物标志物肯定增加了预后信息，但AD核心生物标志物和N之间的时间关系存在个体差异。生物分期意味着一个人应该按顺序从开始进展到晚期，而N并不总遵循典型的A+→T2+→N+的顺序。而核心1类异常者可能因主要病理而出现严重的神经退行性病变，这与N标志物不适合生物学分期的道理相同。
新标准提出了一个4阶段方案（A-初始/B-早/C-中/D-晚），通过“淀粉样蛋白+tau PET”或“T1体液标记物+tau PET”的组合进行分期在临床上是可行的，也是修订标准生物分期的重点，此外新标准也提出了仅基于液体生物标记物的概念分期方案（图4）。值得一提的是，虽然分期概念相同，但AA工作组并未想要统一PET和体液标志物的分期权重。而临床分期方面，2018年的研究框架使用了6阶段数字临床分期方案，该方案在本次修订中基本保持不变，在此不加赘述。与2018年NIA-AA研究框架相同，本次修订的标准中的临床分期和生物学疾病分期视为准独立变量。原因在于：生物学AD的症状预后会因共病、抵抗力和社会储备（即教育和其他社会因素）等个体差异而改变。因此，认知/功能障碍的程度与生物学AD严重程度并不一致，即整个人群中生物学AD分期和临床分期之间可能存在一系列关系。但这两种类型的分期信息可以整合在一起，同时仍保持内容的独立性（图5）。这种综合分期旨在传达这样的概念：生物学AD分期和临床严重程度相关，但并不是在所有个体中都同步进展。为了避免在整合数字临床分期和生物学分期时产生混淆，修订标准使用数字表示临床分期，使用字母表示生物学分期。新标准是对AD诊断方法的重大更新，它不仅提高了诊断的准确性，也为未来的治疗和研究提供了新的框架。这一变化有望改善患者的预后，并为开发新的治疗策略提供支持。同时，新标准也引发了对临床实践、患者权益和伦理问题的深入思考，为医疗界和社会提供了宝贵的讨论和反思机会。 [1].Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, et al. Toward defining the pre clinical stages of Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Assocation workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011;7:280-292.*'医学界'力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
|
