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有病友提出这样一个问题，为什么脊索瘤的靶点那么少，靶向药也那么少？ 对于小邦来说，这个问题很难回答，因为里面涉及的原因太多也太复杂。 小邦对这个问题理解的不一定准确，也不一定全面，本篇就当是一篇非专业人士的唠嗑，和大家闲聊几句。 很多病友都期待着更有针对性，更个性化的治疗手段的出现。因为脊索瘤的复发率实在是太高了，治疗手段也太有限了。 目前，脊索瘤的常规治疗手段只有手术和放疗，但这两种治疗方法都有各自的局限性。 首先是手术。 脊索瘤一般是颅底和脊柱发病，解剖位置比较复杂，加之肿瘤经常生长在神经和血管等关键结构附近，导致手术彻底切除非常困难。 骶骨部位发病的脊索瘤手术，要实现完整切除，经常要牺牲患者的生活质量。但即使如此，骶骨脊索瘤术后复发的比例也并不低。 用我们老病友常说的一句话就是——脊索瘤切不干净。 脊索瘤对普通放化疗也不敏感。脊索瘤需要高剂量的放疗才能获得一定的局部控制效果。 对于经典型脊索瘤，传统化疗往往无效。部分去分化和差分化脊索瘤，可能对化疗有一定反应，但目前的临床证据仍不充分。  现在回到正题，为什么脊索瘤的靶点那么少？ 其中一个原因，与脊索瘤的基因组有关。 脊索瘤的基因组被誉为“最安静“的基因组——因为与其他肿瘤相比，脊索瘤的基因突变实在太少了。 脊索瘤，特别是颅底脊索瘤，是所有肿瘤里突变率最低的类型之一。 根据目前对脊索瘤样本的全基因组测序研究，较为常见的突变基因包括：Brachyury、 CDKN2A、SWI/SNF、PBRM1以及PI3K。然而，针对这些基因突变的靶向药非常有限。 脊索瘤最普遍的突变靶点是Brachyury，但目前只有一两种靶向Brachyury的疫苗，还都处于临床试验阶段，临床效果的相关报告也比较少。 目前，病友们用的比较多的靶向药包括安罗替尼、阿帕替尼。部分病友还用过甲磺酸伊马替尼、卡博替尼、索拉非尼、哌柏西利、吉非替尼等等。 上述这些靶向药的作用大多是抑制肿瘤血管生成（除了甲磺酸伊马替尼、哌柏西利和吉非替尼），针对特定肿瘤靶点的药物很少。 据统计，只有约14%的脊索瘤所携带的基因突变靶点，与治疗其他适应症的靶向药或治疗方法相关。 换句话说，少数脊索瘤就算有靶点，对应的靶向药也是用于治疗其他肿瘤的。 几种靶向药的主要适应症： 甲磺酸伊马替尼（又叫格列卫）：主要的适应症是白血病。电影《我不是药神》中的“神药”格列宁的原型，就是这个伊马替尼。 卡博替尼：一开始是用于治疗甲状腺髓样癌的。 厄洛替尼、吉非替尼：都是用于治疗EGFR突变的肺癌。 安罗替尼、阿帕替尼都属于泛靶点用药，可以用于肺癌、甲状腺髓样癌和多种骨软组织肿瘤。换句话说，这种药有没有突变靶点都能用，连基因检测都不用做。 无论是从当前的研究现状，还是从小邦了解的实际情况来看，对于难治性、复发性的脊索瘤来说，可选择的靶向治疗确实非常有限。  再来说说免疫治疗。 目前，最普遍且大部分病友都能承担得起的免疫治疗，就是抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗。但对于脊索瘤来说，免疫治疗也并非是很有针对性的治疗。 最主要的原因还是上面提到的，脊索瘤肿瘤细胞的突变率太低了。 衡量肿瘤突变率的指标是突变负荷（TMB）。简单来说，就是肿瘤细胞携带的突变数量。 肿瘤细胞的突变负荷（TMB）越高，抗PD-1/PD-L1治疗的效果就越好。 原因如下： 突变数量越多 ——> 肿瘤细胞产生的异常蛋白越多 ——> 产生的新抗原越多 ——> 更容易激活免疫系统对肿瘤的识别 ——> 免疫系统更容易杀死肿瘤 一般来说，超过20个突变/Mb，就是高突变负荷（TMB），10~20个突变/Mb是中等突变负荷（TMB），低于10个突变/Mb，就是低突变负荷（TMB） 再来看看脊索瘤的突变率。 根据一项对80个脊索瘤样本的突变率分析表明，脊索瘤突变负荷的中位数只有0.53 个突变/Mb，最高的突变负荷也只有7.68个突变/Mb，妥妥的低突变负荷。 当然，我的意思并不是说，脊索瘤病友就不能做免疫治疗。 因为尽管脊索瘤的突变负荷（TMB）是出了名的低，但部分脊索瘤还是存在着复杂的基因改变，以及较高的新抗原表达。针对这类脊索瘤，免疫治疗就有可能带来效果。 从临床数据来看，有部分脊索瘤患者能从免疫治疗中获益。 结合小邦了解的实际情况，也确实有一小部分病友在接受免疫治疗或免疫联合靶向治疗之后，肿瘤的控制效果还不错。 本身脊索瘤的治疗选择就很少，如果连免疫治疗都放弃了，那咱们的道路只会越走越窄。 另外，随着对免疫微环境的了解，以及免疫治疗技术的进步，未来诸如CAR-T、Tils等新型疗法，或许能为脊索瘤的免疫治疗打开新的途径。 对脊索瘤的靶向治疗造成困难的原因还在于，脊索瘤是一种异质性很强的肿瘤。 这种异质性既体现在患者的临床表现上，也体现在脊索瘤的基因改变上。 尽管病理都是脊索瘤，但每个人的临床表现大相径庭。 有的病友的肿瘤发展的很慢，病情稳定。有的病友在治疗后不久就出现复发甚至转移，病情发展迅速。 有的脊索瘤样本可以检测出复杂的基因改变或拷贝数缺失，有的脊索瘤样本，几乎没有可检测到的突变靶点。 甚至有的研究者认为，不同部位发病的脊索瘤，例如颅底和骶骨，其基因表达都是有差异的。<或许我们都误解了，骶骨脊索瘤和颅底脊索瘤可能不是一种肿瘤> 不同脊索瘤之间的差异之大，由此可见一斑。 对于病友提出的问题：为什么有的脊索瘤就能检测出靶点，有的就检测不出来？ 如果非要找寻一个原因，那就只能用脊索瘤的异质性来解释了。  脊索瘤的药物研究迟迟没有突破，除了疾病本身的特点之外，还有社会经济方面的因素。 脊索瘤和其他罕见疾病一样，都面临着发病人群少、药物研发成本高、市场容量小的困境。药厂的投资回报率低，投入研发的动力天然不足。 根据前京东副总裁、渐冻症患者蔡磊指出： “罕见病新药研发周期长达10~15年，从研发到上市平均成本10亿美元~30亿美元”，““罕见病的关注者并不多，社会资源投入也不多，这是所有国家面临的共同状况”。 与此形成鲜明对照的，是肺癌、乳腺癌等发病群体规模大的癌种。 目前，美国FDA和我国批准用于治疗非小细胞肺癌的靶向和免疫治疗药物多达50种！用于治疗乳腺癌的药物也多达几十种。 至目前为止，没有任何一种药物是专门针对脊索瘤开发的。 这个问题目前还是无解的，我们只能寄希望于病友和社会的共同努力，希望有更多的研发者与药企将视线投向脊索瘤，尽早攻克这种疾病。  上面说了这么多，也不全是绝望，我们的希望仍在。 研究者认为，传统的基因组测序对脊索瘤的效果较差，只有15%的病例能找到可治疗的基因突变靶点。 所以，未来要转换思路，以全局眼光看待脊索瘤这种疾病。除了基因组之外，还可以从多组学角度来研究和寻找脊索瘤的治疗破绽。 肿瘤的⽣⻓受到多个互相关联的系统的控制，每个系统都会对脊索瘤有影响，每个系统都存在着治疗机会。 比如说，⽣⻓因⼦信号传导、DNA损伤修复、染⾊质重塑、肿瘤微环境等等。 在最后，小邦想提醒大家，特别是新确诊脊索瘤的病友——脊索瘤在当前仍然是复发率高，且治疗手段较为有限的肿瘤，这是不可回避的事实。 尤其是那些术后、放疗后复发的病友，如果再次手术或放疗不可行，那么剩下的治疗手段少之又少，往往让人陷入非常无奈的窘境。 所以，还请大家一定重视脊索瘤的初次手术和初次放疗，这是控制肿瘤的黄金治疗期。在选择医院、医生和治疗方法时，千万不要太草率，我们一定要懂得为自己争取最大的生存机会！ 参考文献： Bai, J., Shi, J., Li, C., Wang, S., Zhang, T., Hua, X., Zhu, B., Koka, H., Wu, H. H., Song, L., Wang, D., Wang, M., Zhou, W., Ballew, B. J., Zhu, B., Hicks, B., Mirabello, L., Parry, D. M., Zhai, Y., Li, M., … Yang, X. R. (2021). Whole genome sequencing of skull-base chordoma reveals genomic alterations associated with recurrence and chordoma-specific survival. Nature communications, 12(1), 757. Freed, D. M., Sommer, J., & Punturi, N. (2022). Emerging target discovery and drug repurposing opportunities in chordoma. Frontiers in Oncology, 12, 1009193. Jäger, D., Barth, T. F., Brüderlein, S., Scheuerle, A., Rinner, B., von Witzleben, A., ... & Mellert, K. (2017). HOXA7, HOXA9, and HOXA10 are differentially expressed in clival and sacral chordomas. Scientific reports, 7(1), 2032. Tarpey, P. S., Behjati, S., Young, M. D., Martincorena, I., Alexandrov, L. B., Farndon, S. J., Guzzo, C., Hardy, C., Latimer, C., Butler, A. P., Teague, J. W., Shlien, A., Futreal, P. A., Shah, S., Bashashati, A., Jamshidi, F., Nielsen, T. O., Huntsman, D., Baumhoer, D., Brandner, S., … Campbell, P. J. (2017). The driver landscape of sporadic chordoma. Nature communications, 8(1), 890. Traylor, J.I.; Pernik, M.N.;Plitt, A.R.; Lim, M.; Garzon-Muvdi, T. Immunotherapy for Chordoma and Chondrosarcoma: Current Evidence. Cancers 2021, 13, 2408. |
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