|
刘巍峰, 郝林, 李卓宇, 等. 骨盆原发恶性肿瘤外科治疗疗效及预后影响因素分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(4):344-353. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20231024-00212. 目的 探讨不同分期骨盆肿瘤预后因素及外科边界对预后的影响。 方法 回顾性收集2000年1月至2017年12月于北京积水潭医院接受整块切除手术治疗骨盆原发恶性肿瘤患者（208例）的临床病理资料。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验，影响因素分析采用Cox比例风险回归模型。 结果 208例患者中，初次治疗183例，外院治疗后复发25例。根据Enneking分期，IB期110例，ⅡB期98例。Ⅰ区（髂骨）切除19例，Ⅱ区（髋臼周围）切除1例，Ⅲ区（耻、坐骨）切除15例，Ⅰ+Ⅱ区切除29例，Ⅱ+Ⅲ区切除71例，Ⅰ+Ⅳ区（骶髂关节）切除29例，Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ区切除35例，Ⅰ+Ⅱ+Ⅳ区切除3例，Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ区切除6例。外科切缘为囊内7例，污染边缘21例，边缘67例，广泛113例。全组208例患者术后局部复发37例（17.8%），包括最终截肢12例，再次切除25例，5年无复发生存率为79.4%。边缘切除患者5年复发率（22.3%）高于广泛切除患者（4.3%），5年无复发生存率（77.7%）低于广泛切除患者（95.7%，均P＜0.05）；R0切除与R1切除患者的5年复发率（分别为11.1%和60.7%）及5年无复发生存率（分别为88.8 %和39.3%）差异均有统计学意义（均P＜0.05）。切除后未重建92例，重建116例。至随访结束，208例患者中死亡63例（30.3%），5、10和15年生存率分别为70.4%、66.8%和61.3%，其中ⅠB期患者5年生存率为90.4%，ⅡB期患者5年生存率为46.8%（P＜0.05）。术后切口并发症29例，盆腔脏器损伤1例。最终功能可评价患者132例，肌肉骨骼肿瘤学会评分为（25.1±3.6）分。多因素分析显示，诊断分期（HR=3.135，95% CI：1.447~6.791，P=0.004）、外科R0/R1边界（HR=0.481，95% CI：0.252~0.920，P=0.027）、肿瘤转移（HR=6.172，95% CI：3.271~11.645，P＜0.001）是骨盆肿瘤的独立预后因素。 结论 骨盆肿瘤整块切除安全外科边界是控制复发的关键因素；ⅡB期骨盆肿瘤生存率显著低于ⅠB期肿瘤；切口感染是最主要的术后并发症；外科分期、R0/R1边界、肿瘤转移是骨盆肿瘤的独立预后因素。 【关键词】 骨盆恶性肿瘤；切除；外科边界；重建；复发；并发症 骨盆原发恶性骨肿瘤发病率低于四肢，解剖复杂，肿瘤邻近重要脏器甚至累及骶骨及腰椎，5年总体生存率低于肢体恶性肿瘤，局部复发率约为19%～41%，5年生存率为32.7%～73%，并发症的发生率为20%～50%。近年来骨盆原发恶性肿瘤的外科重建取得了显著进步和发展。原发骨盆恶性肿瘤的治疗效果仍然较差，缺乏大样本回顾性研究分析骨盆肿瘤的临床治疗效果。本研究中我们回顾性分析了本中心2000—2017年骨盆原发恶性肿瘤外科保肢手术的治疗结果，旨在探讨骨盆原发恶性肿瘤流行病学特点、外科边界对于肿瘤学结果的影响以及骨盆肿瘤预后影响因素。   1. 临床资料：回顾性收集北京积水潭医院2000年1月至2017年12月收治的骨盆恶性肿瘤患者（1 262例）的临床病理资料。纳入标准：（1）髂骨、耻骨及坐骨任一部位肿瘤侵犯或联合受累；（2）病理学证实为原发恶性骨肿瘤；（3）就诊时未出现转移；（4）接受保肢手术治疗；（5）肿瘤手术方法为整块切除；（6）具备X线、骨盆CT（和/或）MRI、胸部CT及全身骨扫描影像学检查资料；（7）随访时间＞12个月，或12个月内出现复发、转移或死亡等肿瘤学事件。排除标准：（1）骨盆肿瘤多发散在，不可切除或姑息减瘤术；（2）病理学为恶性肿瘤骨转移或淋巴造血系统肿瘤；（3）原发骨肿瘤就诊时出现远处转移；（4）骨盆截肢手术；（5）影像学资料不完整，范围、边界或分期不可评估；（6）随访时间＜12个月或失访。通过临床病历、影像学资料和报告以及病理学检查相结合进行严格筛选，其中骨盆原发恶性肿瘤532例，排除良性及交界性肿瘤、截肢、非整块切除及失访患者，最终具备完整随访资料的208例纳入研究。本研究经北京积水潭医院伦理委员会审查批准（积伦科审字第202003-09号）。 2. 治疗方案：术前所有患者常规行生化检查，骨盆X线、骨盆增强CT及增强MRI检查评估肿瘤在骨盆累及范围，胸部CT及全身骨扫描进行远隔转移评估，确定外科分期。所有初治患者均进行术前活检，复发转诊的患者均进行既往切片病理会诊明确诊断。骨盆骨肉瘤接受术前4次化疗［MAP方案（甲氨蝶呤、顺铂+阿霉素序贯）］，骨盆尤因肉瘤及间叶型软骨肉瘤接受术前6次化疗［AI方案（异环磷酰胺+阿霉素）］以及VAC+IE方案（长春新碱+阿霉素+环磷酰胺与异环磷酰胺+依托泊苷序贯），低级别骨盆肿瘤如经典型软骨肉瘤等无术前新辅助治疗（图1）。记录手术切除边界和重建方法、局部复发、远处转移、手术并发症以及术后肌肉骨骼肿瘤学会（musculoskeletal tumor society， MSTS）评分功能评分。
3. 数据分层指标和随访：患者分为初治和外院复发后转诊患者，包括原发、复发与恶变患者。解剖位置累及髋臼与否，外科边界按照Enneking方法分为囊内、污染边缘、边缘和广泛切除，并将囊内、边缘定义为非足够边界，广泛和根治性切除定义为足够边界，按照国际癌症联盟分为R0、R1和R2切除，骨盆切除区域分为Ⅰ～Ⅳ区，根据切除范围来确定重建方法。随访时长定义为手术日期到末次随访日期或死亡时间的间隔。随访截至2017年12月31日，术后随访时间范围为32～125个月，中位随访时间为57.5个月。所有208位患者均获得随访，其中157例（75.5%，157/208）患者随访超过2年。 4. 统计学方法：采用SPSS 21.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以 一、临床病理特征 208例原发恶性骨盆肿瘤患者中，男113例，女95例，年龄7～74岁，中位年龄为44岁。初次就诊183例，外院治疗后复发25例。全组患者的临床病理特征见表1。
二、治疗方法 1. 化疗：45例（21.6%，45/208）患者接受术前新辅助化疗，需要进行术前新辅助化疗患者均在2～3个月的化疗后评估手术可行性，本研究中骨肉瘤化疗患者局部肿瘤体积均无明显缩小，肿瘤周围软组织水肿范围有明显减轻。尤因肉瘤和间叶型软骨肉瘤软组织包块显著缩小。 2. 手术切除方式和复发情况：根据骨盆切除分区，将切除范围划分为非Ⅱ区切除63例和累及Ⅱ区的切除145例，按照重建方式划分为重建116例（图2~6），非重建92例。外科切缘为囊内7例，污染边缘21例，边缘67例，广泛113例。R0切除180例，R1切除28例。208例患者中，术后局部复发37例，其中骨肉瘤复发5例，软骨肉瘤复发25例，尤文肉瘤未出现复发，骨软组织肉瘤复发7例。复发后再次局部切除保肢25例，最终截肢12例，总体5年无复发生存率为79.4%。不同切缘患者的5年复发率和5年无复发生存率差异均有统计学意义（均P＜0.05，表2，图7），不同肿瘤类型、不同肿瘤级别与复发均有关（均P＜0.05，表3、4）。
3. 并发症及功能评分：208例患者，术后发生切口并发症29例，盆腔脏器损伤1例，切口感染是最主要的术后并发症。根据MSTS-93量表，研究组末次随访时132例存活的可评价患者MSTS评分为（25.1±3.6）分。肿瘤解剖位置与MSTS评分有关（P＜0.001，表5）。而原发或复发肿瘤以及肿瘤外科边界为R0/R1与术后MSTS评分无关（均P＞0.05，表5）。
三、生存与预后分析 208例患者中，死亡63例，发生肺转移48例，全组患者的5、10和15年生存率分别为70.4%，66.8%和61.3%，其中ⅠB期患者5年生存率为90.4%，ⅡB期患者5年生存率为46.8%（χ2=54.90，P＜0.001；图8）。多因素分析表明，外科分期、外科R0/R1边界、肿瘤转移是骨盆恶性肿瘤患者的独立预后因素（均P＜0.05，表6）。
 骨盆肿瘤约占原发骨肿瘤的3%～4%，原发恶性肿瘤中最常见的为软骨肉瘤，骨肉瘤和尤因肉瘤也是主要瘤种之一。本研究显示，肿瘤临床分期、R0/R1切除、是否存在远处转移是骨盆原发恶性肿瘤的独立预后危险因素。ⅠB与ⅡB期肿瘤患者的临床预后差异有统计学意义，不同分期肿瘤其侵犯范围各异，ⅡB期肿瘤获得安全外科边界的难度较高，导致其临床预后相对ⅠB期肿瘤较差。尽管骨盆原发恶性肿瘤切除后可出现复发，但是本研究显示，原发初治和复发骨盆肿瘤的总体生存差异无统计学意义，其中的可能因素包括：（1）骨盆肿瘤中软骨肉瘤占多数，安全的外科边界对于控制骨盆软骨肉瘤复发极为关键，对于复发软骨肉瘤，有效的扩大切除或截肢仍然可能控制肿瘤复发；（2）初治时非计划切除导致肿瘤复发，对于部分高级别肉瘤，获得足够的切除边界联合有效辅助治疗可达到抑制肿瘤复发的目的；（3）鉴于本研究病例数和时间的局限性，在可能会对统计产生偏倚。 骨盆肿瘤由于起病隐匿，发现时往往体积较大、侵袭范围广，且由于骨盆为不规则骨，安全外科边界实施难度大，手术技术要求高，盆腔毗邻脏器多，在脏器血管与肿瘤边界二者之间相互顾忌而造成边界丢失，成为骨盆原发恶性肿瘤外科治疗困难的根本原因。本研究中，在对不同累及范围的骨盆肿瘤设计切除边界时，通常采用CT与MRI结合分析的方式，通过增强CT评估肿瘤与血管的关系，通过MRI T1加权像评估骨质侵犯范围，结合T2和T1抑制增强评估软组织侵犯范围。对于软骨肉瘤等低级别肉瘤骨边界通常为1.5～2.0 cm，对于骨肉瘤等高级别肉瘤骨边界通常为3.0 cm。本研究208例患者中，37例患者复发，其中7例为手术过程中瘤体破裂或截骨时经瘤操作，导致边界丧失，定义为囊内切除，该7例患者术后随访均出现局部复发；21例患者在术中瘤体完整，术后病理评估中出现边缘阳性肿瘤细胞，回顾大体标本完整，但正常组织软组织袖薄弱，考虑为污染边缘切除，这部分患者有10例（47.6%）出现了局部复发。而在67例经反应区内边缘切除患者中，15例（22.3%）出现了复发；而在113例广泛切除患者中仅有5例复发（4.4%），这说明了外科边界对于骨盆肿瘤局部控制的重要性。 不同类型肿瘤其预后差异巨大，因此其安全外科边界的范围也相应各异。我们针对不同类型肿瘤的R0/R1切除边界分类比较术后复发率的差异。在骨盆骨肉瘤患者中，17例R0切除病例中有2例出现局部复发，而4例R1切除患者中有3例出现复发。在软骨肉瘤患者中，122例R0切除患者中有18例出现复发，而12例R1切除患者中有5例出现复发。其中较为特殊的是尤因肉瘤，无论其切除边界为R0或R1均未出现局部复发。这一现象的可能原因有：（1）尤因肉瘤对于新辅助化疗相对更敏感。有效的新辅助化疗使尤因肉瘤体积明显缩小，相对骨肉瘤或软骨肉瘤更易获得安全的肿瘤外科边界，这使得即使边缘切除+围术期化疗仍然有效地控制了局部复发；（2）目前尤因肉瘤样本量相对较少，不能完全反映出外科边界对于控制肿瘤局部复发的有效意义。有学者报道，外科边界作为重要因素对局部复发控制至关重要，其次，由于该研究主要报告了儿童骨盆肿瘤，尤因肉瘤和骨肉瘤占据大部分比例，同时还提出了对于尤因肉瘤和骨肉瘤，良好的化疗反应对于局部复发的作用同样非常重要。而其他学者关于骨盆尤因肉瘤的研究显示，采用局部放疗结合手术切除的方法治疗取得了较好的局部控制率。本研究中患者并未采取术前放疗，但是本研究中尤因肉瘤和骨肉瘤局部控制良好未复发者其化疗反应均较为满意。在外科边界导致的复发患者中，25例均出现在残留的Ⅰ区和Ⅳ区，回顾影像学分析表明，累及Ⅱ和Ⅲ区的患者，须在Ⅰ区和Ⅳ区域内划定截骨线，由于髂股骨沟入路下在骶髂关节及坐骨大切迹部位的显露条件欠佳，截骨角度丢失而造成了复发隐患。而Ⅲ区的截骨往往连同耻骨联合一并切除而提高了边界安全性。位于骶髂关节的复发患者，再次局部安全切除相对困难，患者往往需行截肢手术，甚至是前侧皮瓣的半骨盆截肢。 有研究报道了52例骨盆肿瘤的治疗结果，由于其86%均为高级别肉瘤，故其5年和10年总生存率仅为37.5%和31%，且化疗效果差是一个独立预后不良因素。在Zang等报道的80例骨盆软骨肉瘤的治疗结果中，其Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级软骨肉瘤5年生存率分别为100%、73.6%和34.3%（P=0.005）。本研究中高级别（ⅠB期）和低级别（ⅡB期）患者的5年生存率分别为90.4%和46.8%（P＜0.001），同样表明了不同肿瘤级别对于生存预后有影响。骨盆骨肉瘤的预后一直以来不尽如人意，意大利Rizzoli骨科中心骨盆骨肉瘤的治疗结果显示，5年生存率根据化疗方案及反应的不同介于32%～59%，推荐MAP+高剂量异环磷酰胺进行围手术期化疗。英国伯明翰皇家骨科中心骨盆骨肉瘤数据显示，5年生存率根据是否转移介于27.2%～32.7%之间，骶骨受累、边界不足和原发肿瘤病灶超过10 cm是预后不良因素。肿瘤远处转移对于预后影响毋庸置疑，而在手术中经常可以出现肿瘤周围滋养血管或者大血管中出现瘤栓的情况，美国癌症联合委员会指南中瘤栓因素被认为是分期的危险因素。有研究显示，骨盆骨肉瘤中瘤栓发生率最高，达到14.8%～22.6%，整体骨盆肿瘤发生率约为9.8%，与血中乳酸脱氢酶水平正相关，且瘤栓是一个独立预后不良因素。良好的化疗反应或放疗局部控制是尤因肉瘤提高生存率的重要因素。本研究患者中存活及无复发的尤因肉瘤患者，均未采取局部放疗的方法，其化疗反应影像评估软组织包块显著缩小。由于本研究时间跨度较大，对于骨肉瘤的化疗方案基本保持不变，仅对于甲氨蝶呤化疗剂量，根据0小时达到1 000 μmol/L浓度峰值，2009年调整了剂量为10 g/m2，但是对于尤因肉瘤方案，在2012年之前多采用AI方案，随着美国国立综合癌症网络指南更新而变更为VAC+IE方案。骨盆肿瘤由于体积巨大，部分患者化疗反应并不满意，围手术期化疗对患者局部复发未产生显著性影响，其可能的原因包括：（1）骨盆（恶性肿瘤）肿瘤负荷大，化疗药物疗效不如肢体肿瘤显著；（2）本研究中软骨肉瘤占比大，而需要进行辅助化疗的骨肉瘤、尤因肉瘤病例占比相对小，可能影响统计学结果；（3）本研究治疗时间跨度较大，具有以下变化：本中心骨肉瘤化疗剂量2000—2008年甲氨蝶呤剂量为8～10 g/m2，2009年之后统一为10 g/m2；2012年之前尤因肉瘤化疗方案为AI方案，2013年之后方案为VAC+IE方案。研究者报道局部灌注化疗有具有一定的积极意义，但是本研究中尚无采取局部灌注化疗的患者。 术后功能评价沿用了MSTS的评分方法，本研究根据最终随访对仍然保留肢体存活患者进行评价，从评分总体来说效果是满意的。在疼痛方面，绝大部分的患者术后可以得到4～5分，完全无痛或者不需要服用止疼药物；在生活自理功能方面，大部能够胜任日常生活处理，得分在3～5分；在情感接受度方面，重建患者相对非重建患者评分高，完好的体型和步态使之更易回归社会和被接纳；在辅助支撑方面，部分旷置的患者和Saddle假体患者需要间断性手杖支撑，但是绝大部分患者无需双拐；在行走能力和步态方面，旷置的患者相对较差，骨盆环重建完整和下肢等长患者能够维持4～5分。本研究结果显示，肿瘤解剖位置是影响MSTS评分的因素，对于累及髋臼（Ⅱ区）的骨盆肿瘤必须考虑术后重建的问题，由此会带了较多的并发症与较低的MSTS评分。MSTS评分系统仍显粗糙，最初运用于评价四肢肿瘤，所以采用更全面科学的方法来评价骨盆肿瘤术后功能势在必行。骨盆肿瘤并发症发生率明显高于四肢肿瘤，且更难处理。复发的患者面临半骨盆截肢，由于手术时间较长切口范围较大且深在，感染的伤口通过换药往往难以愈合，通常需要再次清创处理。有研究者对髋臼周围肿瘤手术后并发症进行了总结，认为抗生素载体装置、导航技术、简化植入材料等均是减少并发症的有效方法。整个内半骨盆切除后重建困难，短期内功能不尽如人意，累及骶骨的骨盆肿瘤即Ⅳ区受累切除后重建充满挑战，个性化3D打印假体短期随访功能满意，对于不可切除的骨盆骨肉瘤，局部放疗是一个良好选择，但同时会增加切口感染风险，对于切口感染这个骨盆手术后的顽疾，目前适时合理运用抗生素全身治疗以及局部处理仍是重要的方法。 本研究报道了大宗的骨盆骨肉瘤外科治疗经验，但仍存在自身的局限性：（1）骨盆肿瘤治疗时间跨度达到18年，造成了治疗的不均质性，在本研究的患者中，外科手术的差异主要体现在外科医师手术技术的变更，对于外科操作中止血技术的提高，往往使手术更为从容；（2）本研究是一个单中心病例分析，治疗方法较为单一，难以反映本病治疗的全局，多中心的联合研究值得进一步推动；（3）本研究主要为生物重建，缺乏3D打印骨盆假体机械重建方法的比较，使得功能评价客观不足；（4）总患者中部分患者失访或随访时间较短，一定程度上导致了数据的偏倚。 总体而言，本研究总结了近18年来的大宗骨盆原发肿瘤外科治疗概况，外科边界是控制骨盆肿瘤局部复发的关键因素；骨盆肿瘤分期重要，ⅡB期肿瘤生存率显著低于ⅠB期肿瘤；切口感染是最主要的术后并发症；外科分期、R0/R1边界、肿瘤转移是骨盆肿瘤的独立预后因素。 参考文献略。 本刊出版日为每月23日，网站和数据库更新有时间差，欢迎正式出版后下载原文： 1. 机构用户IP：中华医学期刊全文数据库（http://www./）右上角IP登录，正常检索/查看/下载即可 2. 个人帐号：绑定中华医学期刊机构用户后，直接登录本刊官网（http://www./）检索/查看/下载全文（通过万方、中华医学期刊网检索也将跳转至本刊官网） 3. 年卡或单期购买用户：详询中华医学期刊网会员服务 4. 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https:///）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 ● 燃气灶不仅致癌，还增加死亡率和哮喘发生率？Science：仅烹饪25min，燃气灶释放出的NO2远超阈值，3小时后依然高 |
|
|
±s表示，其比较采用t检验。计数资料的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验，预后影响因素分析采用Cox比例风险回归模型。检验水准α=0.05。
