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CAR-T疗法，也称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是人体细胞免疫疗法中的一种革命性突破。自2017年以来，美国FDA已经批准了6款CAR-T细胞疗法上市，用于治疗白血病、淋巴瘤等血液类癌症，展现了让人印象深刻的强大效果。 这种疗法的核心原理是将病人的T淋巴细胞分离出来，在体外进行扩增，并通过基因工程技术将一种特殊的受体—嵌合抗原受体(CAR)引入到T细胞中。这些经过改造的T细胞被重新输回患者体内后，能够识别并特异性地攻击携带特定抗原的癌细胞，从而达到快速、准确且精准地治疗肿瘤的目的。 CAR-T疗法的应用主要集中在复发的、难治的B细胞淋巴细胞白血病以及难治的B细胞性淋巴瘤患者。对于常规化疗失败的患者，CAR-T疗法提供了一种新的治疗选择，并且已经在部分患者中取得了显著的治疗效果。这种疗法的成功，不仅在于其独特的机制，更在于其能够为那些在传统治疗中走投无路的患者带来生的希望。
T细胞在人体免疫系统中发挥着至关重要的作用，它们不仅帮助我们抵抗感染，还在癌症免疫疗法中扮演着关键角色。近年来，通过基因工程技术改造T细胞，使其表达特定的抗原受体（即CAR-T细胞），这种疗法已经成为治疗血液癌症的一种革命性方法，并且有望应用于其他类型的癌症和自身免疫性疾病。 然而，制造自体CAR-T细胞的过程非常繁琐，需要耗费大量时间和精力，限制了这种疗法的普及和广泛应用。与此同时，科学家们正在寻找新的方法，通过更高效、更简便的途径，生产出更多的T细胞。一个潜在的解决方案是使用诱导多能干细胞（iPSCs），这是一种可以被转化为各种细胞类型的万能细胞。 例如，iPSCs能够分化成血液细胞，为CAR-T细胞的生产提供了一个几乎无限的来源。但问题在于，iPSCs在分化时往往首先朝着胚胎期或胎儿期的细胞谱系发展，生成的T细胞通常不够成熟，功能也不如从外周血中提取的成熟T细胞。这着实让科学家们犯了难。
2024年11月，哈佛大学医学院George Daley团队在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上发表了题为：Maturation and persistence of CAR T cells derived from human pluripotent stem cells via chemical inhibition of G9a/GLP 的研究论文。 该研究发现，组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9a/GLP是T细胞命运的抑制因子，化学抑制G9a/GLP能够诱导人iPSC来源的CAR-T细胞的成熟和持久性，从而产生更强、更持久的抗肿瘤活性。
该团队此前开发了一种完全不依赖基质细胞的T细胞分化平台，这有效简化了iPSC到T细胞的分化流程，显著提高了分化效率和成熟度，为后续的高通量筛选奠定了基础。 在这项最新研究中，研究团队使用上述不依赖基质细胞的人iPSC-T细胞分化平台，筛选了影响T细胞分化的表观遗传调控因子，确定了组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9a/GLP作为T细胞命运的抑制因子。 该研究发现，在造血干细胞/祖细胞（HSPC）分化的特定时间窗内，G9a/GLP的抑制可使细胞命运向淋巴系倾斜。抑制G9a/GLP促进了斑马鱼胚胎造血过程中淋巴样细胞的产生，这表明了G9a/GLP功能在进化上的保守性。 更重要的是，化学抑制G9a/GLP有助于成熟的iPSC-T细胞的产生，而iPSC-T细胞具有与外周血αβ T细胞相似的转录特征。 通过基因工程改造表达嵌合抗原受体（CAR）后，经过表观遗传工程改造的iPSC-CAR-T细胞在体外表现出增强的效应功能，并且在异种移肿瘤再挑战模型中表现出持久的抗肿瘤活性。
该研究的核心发现： 化学筛选确定iPSC-T细胞分化的表观遗传调节因子； G9a/GLP影响iPSC来源的血源性内皮细胞的淋巴样分化； 在T细胞分化过程中抑制G9a/GLP产生成熟的iPSC-T细胞； 通过G9a/GLP抑制获得的CAR iPSC-T细胞显示出更强的抗肿瘤活性。 总的来说，这项研究旨在通过改进培养和分化技术，从诱导多能干细胞（iPSCs）中衍生功能成熟的T细胞，并探讨表观遗传调节因子在这一过程中所起的作用。这种无基质培养系统，可以使iPSCs能够高效分化为T细胞，并结合小分子化学调节因子，优化了T细胞的分化效率和免疫功能。尤其是表观遗传调节因子G9a/GLP的抑制，显著促进了iPSC衍生T细胞的发育，并增强了其抗肿瘤活性。 进一步的研究将这一方法应用于CAR-T细胞的生产，发现经过表观遗传调节的iPSC-CAR-T细胞在抗肿瘤效果和持久性方面优于未经调节的T细胞，为癌症免疫疗法的优化提供了新的方向。这些研究不仅为T细胞发育的表观遗传调控机制提供了重要见解，还为异基因T细胞治疗的临床应用铺平了道路，展示了通过小分子调节提高免疫细胞疗法疗效和安全性的潜力。随着技术的进一步成熟，未来这些策略有望在癌症免疫治疗及其他免疫相关疾病中实现广泛应用！ |
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