|
目前骨髓瘤治疗的基石药物主要为2大类——蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米）和免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺和泊马度胺），此外尚有细胞毒或传统骨髓瘤治疗药物，如阿霉素（或脂质体阿霉素）、苯达莫斯丁、马法兰等，以及2015年在美国新上市的CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗（Dara，兆珂）。 新药XPO1抑制剂（塞利尼索片）以全新作用机制进入多发性骨髓瘤市场，受关注度较高，其未来前景值得细细品味。 塞利尼索片是核输出蛋白（XPO1）的口服选择性抑制剂，XPO1在多发性骨髓瘤(MM)细胞过度表达 ，导致 XPO1将生物大分子如肿瘤抑制蛋白从细胞核单向输出到细胞质受抑制（在健康细胞中，该过程受到严格控制），导致肿瘤抑制蛋白在细胞核中的积累，重新启动并放大了其肿瘤抑制功能，使肿瘤细胞凋亡，起到抗骨髓瘤作用。与硼替佐米，达雷妥尤单抗作用在细胞膜蛋白不同，塞利尼索片主要作用于细胞核蛋白，可谓擒贼先擒王。 在塞利尼索片（XPO1）联合地塞米松（Xd方案）用于治疗难治复发骨髓瘤的STORM2b期临床试验研究中，共入组122例既往接受过多线治疗并且对5种不同疗法产生抗性的难治性MM患者（84例接受过自体干细胞移植，100例接受过CD38抗体治疗），既往中位治疗线数为7线，且53%高危，接受了上述2药治疗，患者对传统化疗、糖皮质激素、至少一种蛋白酶体抑制剂、至少一种免疫调节药物和CD38抗体疗法产生耐药。结果显示，这些高度抗性的难治性患者，塞利尼索片的客观缓解率（ORR）达到25.4%，其中有2例患者达到完全缓解（CR），29例患者达到部分缓解或良好部分缓解（VGPR），患者的平均缓解时间为4.4个月。 更为亮眼的是，上述STORM研究中，122例患者中27例有基线髓外浆细胞瘤， XD方案治疗骨髓瘤合并髓外病变的有效率 31.25%，例患者髓外浆细胞瘤消失，2例患者髓外浆细胞缩小， 2例患者髓外浆细胞肿瘤代谢降低 。且体外研究发现发现塞利尼索片与硼替佐米、阿霉素和协同作用。 XD两药方案取得如此好的疗效，激励了研究者。在接下来的三药临床试验中更有不俗表现，如XVd治疗难治复发骨髓瘤的3期STOMP研究中，XVd（Xd联合硼替佐米）402例患者（50%为高危患者）中，深度缓解率更高VGPR达到 44.6%，中位起效时间1.1个月。而且塞利尼索片17p-、1q21扩增疗效较好，对≥65岁，高危，肾功能不全的患者安全性好，不良反应为可控制的血小板减少。 基于以上显著的对难治复发骨髓瘤的临床试验结果，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Xpovio（selinexor，塞利尼索片）联合地塞米松用于既往已接受至少4种疗法且其疾病对至少2种蛋白酶体抑制剂（PI）、至少2种免疫抑制剂（IMiD）、一种抗CD38单克隆抗体难治的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。 |
|
|
