左西孟旦对撤机患者呼吸肌功能的影响

重要结论

1.左西孟旦可改善脱机患者的潮气量、分钟通气量并降低PCO2 

2.左西孟旦不会提高膈肌的收缩效率

3.临床上如果想尝试用左西孟旦改善患者的脱机情况，要注意血压的监测，由于其有血管扩张作用，可能导致血压下降，比如：收缩压<100mmHg或下降≥20%，可能需要容量管理。

介绍

   呼吸肌无力常见于使用机械通气的重症患者，但可能导致不良后果，包括脱机困难。因此，制定改善呼吸肌功能策略的方案很重要。

   肌肉无力可能是由于收缩蛋白的丢失（萎缩）或收缩蛋白的功能障碍造成的。事实上，超声和肌肉活检已证实重症机械通气患者的膈肌存在萎缩的情况。最近，也有研究证明了机械通气患者的膈肌纤维存在收缩蛋白功能障碍。这些患者的膈肌纤维收缩时钙敏感性降低，导致在低于最大细胞内钙浓度的情况下产生的力量减少。左西孟旦是一种增强肌钙蛋白复合物钙敏感性的心脏正性肌力药，已被证明可以改善心肌收缩力。

   在一项实验研究中，证明左西孟旦不仅能改善慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者膈肌的慢肌和快肌纤维的力量产生，还能改善无合并症择期手术患者的纤维力量产生。最近，有研究证明，左西孟旦能改善健康受试者的膈肌在体内的收缩效率。左西孟旦是否能改善ICU患者膈肌在体内的收缩效率尚未评估。基于之前体外和体内的研究，我们假设左西孟旦能改善脱离机械通气患者的膈肌收缩效率，进行了一项双盲随机安慰剂对照试验，旨在研究左西孟旦对呼吸肌功能的影响，特别是对ICU机械通气患者膈肌收缩效率的影响。

方法

1. 研究设计和人群

  该研究是一项双盲随机安慰剂对照试验，在奈梅亨拉德堡德大学医学中心的重症监护室进行。

 纳入标准：至少 3天的侵入性机械通气、吸气压力支持 (PS) ≤ 10 cmH2O、呼气末正压 (PEEP) ≤10 cmH2O、P/F ≥ 200 mmHg、血流动力学稳定（收缩压≥110mmHg，不使用或使用低剂量血管加压药），并且能够维持30分钟的持续气道正压通气 (CPAP) 试验

 排除标准：为入住ICU前患有神经肌肉疾病、新发心律失常、左心室射血分数<35%、严重肾衰竭（血清肌酐>150µmol/L）、妊娠或不适合置入鼻胃管（上呼吸道或食道病变、近期鼻出血）

2. 试验设计

  患者使用Servo-i呼吸机（Maquet，瑞典索尔纳）进行机械通气。入组后，通过鼻腔插入带有食管和胃球囊的多电极鼻胃管（NeuroVent Research Inc，加拿大多伦多）。使用呼吸机附带的软件将导管定位到可获得最佳膈肌电活动 (EAdi) 信号的位置。EAdi是从食管多电极记录膈肌获得的处理后的肌电图 (EMG) 信号。所有患者均已配备动脉导管用于血压监测、脉搏血氧仪和ECG监测。通过区组设计分配到安慰剂或左西孟旦组（以1 :1 的比例接受安慰剂或左西孟旦）。安慰剂（核黄素磷酸钠0.4毫克、无水酒精100毫克和水 1毫升）和左西孟旦（无法区分，均为淡黄色），以确保恰当的盲法。每位患者进行两次30分钟的CPAP试验，中间间隔5小时。在这两次CPAP试验期间，吸气辅助减至零，而PEEP水平由医生维持。第一次 CPAP 试验后30分钟，静脉注射研究药物[左西孟旦 0.2 µg/kg/min 或安慰剂（等量）] 直至第二次CPAP试验后30分钟。在CPAP 试验之前和之后抽取动脉血。第二次CPAP试验后，研究结束，继续标准临床治疗。

结果

1. 患者特征

   39名受试者接受了研究药物治疗并完成了整个研究方案。两组的基线特征如表1所示。两名受试者被排除在主要终点分析之外（一名来自安慰剂组，一名来自左西孟旦组），一名是因为与鼻胃管相关的技术问题，另一名是因为EAdi低而无法进行主要终点分析。在剩余的受试者中，18名接受了安慰剂，19名接受了左西孟旦。

2. 左西孟旦对呼吸变量的影响

   表2显示了绝对NME（神经机械效率，计算为ΔPdi/ΔEAdi），图1a显示了研究过程中的标准化NME。

图一：在研究用药前 (蓝色) 和后 (黄色) 的持续气道正压通气 (CPAP) 试验期间，安慰剂组 (实心圆圈) 和左西孟旦组 (空心圆圈) 在研究用药期间的呼吸参数。a 神经机械效率 (NME) 标准化为第一次 CPAP 试验的起点。安慰剂组和左西孟旦组的 NME 没有差异，在施用左西孟旦后的持续气道正压通气 (CPAP) 试验中没有增加（主要结果；P =  0.407）。b 研究当天，跨膈压 (ΔPdi )均增加，与研究用药前的CPAP 试验相比，研究用药后的CPAP 试验中安慰剂组和左西孟旦组的跨膈压更高（P  < 0.001）。c两组的潮气量在研究当日均有所增加，但与安慰剂组和研究用药前的 CPAP 试验相比，左西孟旦给药后的潮气量增加幅度更大（P = 0.017）。分钟通气量 ( d )也是如此，两组的分钟通气量在研究当日也有所增加，但左西孟旦给药后的分钟通气量增加幅度更大（P  = 0.021）。e 与研究用药前的 CPAP 试验相比，研究用药后的 CPAP 试验中两组的PaCO2均较高（ P  = 0.032）。所有患者 ( n  = 39)的潮气量和分钟通气量均可测定。

   正如预期的那样，在第一次 CPAP 试验开始时，研究药物之前的NME在各组之间没有差异，并且在两组的第一次CPAP 试验期间保持稳定。与安慰剂 （从 1.7 ± 0.5 到 2.1 ± 0.8 cmH 2 O/µV）相比，左西孟旦对膈肌 NME（ P = 0.407）没有显着影响（从 1.2 ± 0.2 到 1.1 ± 0.2 cmH 2 O/µV）（在 CPAP 30 分钟后评估）。

   在CPAP试验中，左西孟旦组和安慰剂组在研究用药后ΔPdi和ΔEAdi均高于研究用药前（图1b和表2）。在使用研究药物之前，CPAP 试验期间两组的潮气量相等，但在使用研究药物之后，左西孟旦组的 CPAP 期间潮气量增加幅度较大（P  = 0.017）（从 392 ± 22 到 437 ± 23 mL），而安慰剂组则从 404 ± 32 到 418 ± 33 mL（图1c）。此外，使用左西孟旦后，分钟通气量显著增加（P  = 0.021）（图1d）。使用左西孟旦治疗的患者中，分钟通气量增加导致PaCO2下降、pH值上升（表2）。表2还显示了研究过程中的绝对NME、∆EAdi、P0.1、Cdyn 、PEEPi、呼吸频率和吸气时间。

3. 左西孟旦对血流动力学的影响

   左西孟旦在研究用药前CPAP试验结束和研究用药后CPAP试验开始之间使平均动脉压 (MAP) 降低了10%（图2a，P < 0.001）。与安慰剂组相比，左西孟旦组的 MAP 在研究用药后 CPAP 试验开始时较低（MAP 左西孟旦 77 ± 3 和安慰剂 89 ± 4 mmHg；P  = 0.031）。在左西孟旦组中，在开始给予研究药物和开始给予研究药物后 CPAP 试验之间心率增加（图 2b，P  = 0.046）。

4. 不良事件

   从研究方案开始到研究药物治疗后 CPAP 试验结束 24 小时之间未发生严重不良事件。左西孟旦组19名患者中有10名（由于技术原因缺失一个值）出现低血压（定义为收缩压<100mmHg或下降 ≥ 20%），而安慰剂组有 6 名患者出现低血压（P  = 0.19）。左西孟旦给药后，5 名患者需要容量治疗，而安慰剂组有1名患者需要容量治疗（P  = 0.18）。

讨论

   这是第一项研究左西孟旦对ICU机械通气患者膈肌功能影响的研究。这项生理学双盲随机安慰剂对照试验的主要发现可以概括如下：首先，我们发现左西孟旦对膈肌收缩效率没有影响。这些发现部分是出乎意料的，因为我们之前的研究表明左西孟旦可以改善择期手术患者和COPD患者膈肌的体外收缩效率，也可以改善健康受试者的膈肌体内功能。其次，使用左西孟旦后潮气量增加，分钟通气量增加，PaCO2降低。第三，使用左西孟旦后未报告严重不良事件。

1. 左西孟旦对膈肌功能的影响

   危重疾病相关的呼吸肌无力可能是由于收缩蛋白的丢失（萎缩）或收缩蛋白功能障碍引起的。事实上，在脑死亡患者和择期手术后患者中，仅几小时的控制通气就可能导致膈肌萎缩。Goligher 等人 利用超声证实在较高的呼吸机辅助下的患者膈肌厚度逐渐下降。除了萎缩之外，危重患者的膈肌无力还由于收缩蛋白的功能障碍，尤其是力量产生的钙敏感性降低。钙敏感性降低意味着需要更多的钙和神经输入来产生力量，这会增加肌肉收缩的能量消耗。

   左西孟旦是一种具有血管扩张特性的心脏正性肌力药。一方面，它通过增加心肌纤维中肌钙蛋白C对钙的敏感性而起作用，从而导致正性肌力。此外，左西孟旦增加平滑肌细胞中线粒体三磷酸腺苷 (ATP) 敏感钾通道的开放概率，从而导致血管舒张。近年来，我们已经提供了令人信服的证据表明左西孟旦可以改善膈肌的收缩力 。例如，在人体膈肌纤维中，左西孟旦使收缩的钙敏感性增加 20-30%，预计这会提高收缩效率。我们还证明，与快型纤维相比，左西孟旦在慢型纤维中的作用更为明显。值得注意的是，左西孟旦不会增加肌纤维的最大力产生能力，因为最大力与饱和钙浓度下的钙敏感性无关。在体内实验中，左西孟旦在无负荷和负荷呼吸过程中均使膈肌的神经机械效率提高约21%。此外，左西孟旦逆转了剧烈负荷呼吸后膈肌疲劳的形成。基于这些令人鼓舞的体外（收缩的钙敏感性增加）和体内（膈肌的神经机械效率提高）结果，我们设计了当前的研究。在当前的研究中，测量是在 CPAP 试验期间进行的，因为在研究设计时，CPAP 试验是一种常见的撤机试验类型。我们发现，与安慰剂相比，左西孟旦并没有改善机械通气危重患者的膈肌收缩效率。然而，我们确实观察到与安慰剂组相比，左西孟旦组的潮气量和分钟通气量显著增加，导致PaCO2下降。尽管这不是主要终点，但这一结果具有临床意义，因为分钟通气量是呼吸系统的最终共同途径，足够的分钟通气量是成功脱机的关键。分钟通气量增加的生理机制仍是推测性的。首先，这些发现可以通过中枢呼吸驱动的增加来解释。由于膈肌的呼吸驱动（通过EAdi评估）) 在服用左西孟旦后没有变化，这只能通过呼吸肌泵其他肌肉（如辅助吸气肌或呼气肌）的驱动改变来解释。其次，心脏功能的改善可能会减少肺充血，从而改善呼吸力学。然而，动态肺顺应性不受左西孟旦影响，因此这种解释不太可能。

   有趣的是，无论是在安慰剂组还是左西孟旦组中，在第二次CPAP 试验中 EAdi和Pdi均有所增加。这很可能反映了ICU患者白天呼吸驱动的“正常”变化。由于第一次 CPAP 试验是在清晨进行的，第二次是在下午进行的，因此患者在初次试验期间可能还存在一些镇静药物的残留效应。

   值得注意的是，无论使用低水平压力支持、CPAP 还是供氧的T 管，我们预计呼吸肌功能都会因左西孟旦而改善，因为我们发现在健康受试者中，无论是在无负荷呼吸还是负荷呼吸期间，呼吸肌功能均因左西孟旦而改善。

2. 意外发现的解释

   在本研究中，左西孟旦未能改善膈肌效率的原因有很多。首先，研究药物的剂量太低。与我们之前的研究相反，我们在持续输注左西孟旦之前没有给予负荷剂量。这样做是为了降低严重低血压的风险，特别是因为撤机患者通常使用利尿剂治疗。尽管如此，在本研究中，测量前给予的总剂量高于我们在健康受试者中的研究（分别为 3.8 毫克和 3.0 毫克）。事实上，左西孟旦导致血压下降（图 2a），这与其血管扩张作用一致。此外，给予的持续剂量也是基于先前的脓毒症试验，其中给予了相同的剂量。较高剂量的左西孟旦是否能有效改善 ICU 通气患者的膈肌功能还有待研究。在目前的研究中，接受左西孟旦治疗的患者中有一半出现低血压，其中一半接受了液体疗法。因此，预计使用更高剂量的左西孟旦会导致更多患者出现更明显的低血压。

   其次，选择膈肌神经机械效率 (NME; ∆ P di /∆EA di ) 作为评估膈肌功能的主要终点。NME 反映呼吸肌每微伏电活动所能产生的压力。此前，我们在健康受试者中证明左西孟旦可改善膈肌的 NME 。NME 作为结果参数的有效性取决于P di和 EA di信号的质量。在当前的研究中，安慰剂组的平均 NME 值似乎更高，但这是由于一名患者的 EAdi低，导致 NME 高。在双向重复测量方差分析之前应用了对数变换，以获得数据的正态分布。最近，我们报告说明，呼吸机软件的 EA di处理算法可能会限制 NME 的临床适用性。与本研究相比，我们在健康受试者的体内研究中使用了原始膈肌肌电图。本研究与我们在健康受试者中的研究之间的另一个显着差异是，健康受试者必须对关闭的阀门进行10秒的吸气动作，从而产生稳定的膈肌肌电图信号，因此与本研究中单次吸气时获得的EA di信号相比，不易受到伪影的影响。除了与主要终点有关的技术问题外，左西孟旦还有钙敏化以外的作用，包括调节线粒体功能和血管舒张。这可能会影响呼吸肌功能，而与对 NME 的影响无关。在最近一项针对脓毒症患者的随机对照试验中，左西孟旦不会影响器官功能障碍（SOFA 评分）或死亡率，但会减少机械通气时间。值得注意的是，该研究中的左西孟旦是在 ICU 入院后很早就给予的，而不是在脱机阶段。因此，该研究并不排除左西孟旦对脱离机械通气患者的有益作用。