神秘的四环素家族，如何各司其职？4表就能说清！

神秘的四环素家族，如何各司其职？4表就能说清！

2025-03-03甜甜圈来源：医学界呼吸频道

呼吸用药

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面临耐药形势的严峻挑战，四环素如何稳住？

很多呼吸科医生都知道，四环素类常作为非典型病原体引起社区获得性肺炎（CAP）的一线治疗药物，也可作为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等常见病原体导致CAP的治疗药物，在临床应用广泛。

然而，2024年5月，世界卫生组织（WHO）发布最新细菌优先病原体预警清单，其中碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）、碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）被列为关键优先级病原体清单。同时，研究发现，全球每年有超过100万人死于抗微生物药物耐药^[1]。面对严峻的耐药形势，本文将就四环素类药物的药物特性和临床应用进行重点总结，以供临床参考。

1、四环素类药物的抗菌谱    

四环素类药物于1948年开始用于临床治疗，在当时展现出显著疗效。然而，随着四环素的广泛使用，细菌对其耐药性增高。新型四环素类药物的出现，通过增强抗菌活性、改善药物渗透性和组织分布、提高体内代谢稳定性等，有效对抗外排泵及核糖体保护蛋白两大耐药机制，已成为遏制耐药菌（CRE、CRAB）的强效药物。

四环素类分为第1代四环素（金霉素、土霉素、四环素）、第2代四环素（多西环素、米诺环素）、第3代四环素（替加环素、奥马环素、依拉环素）。四环素类药物主要通过作用于核糖体30S亚基，阻止氨酰基-tRNA与mRNA-核糖体复合物受体结合，干扰细菌蛋白质合成，从而抑制细菌生长。

四环素类药物抗菌谱广，对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）、支原体、衣原体、溶脲脲原体、立克次体等非典型病原体及厌氧菌具有很强的抗微生物活性，对革兰阳性菌的活性优于革兰阴性菌。铜绿假单胞菌对其天然耐药。第3代四环素对多重耐药菌，具体见下表。

表1 四环素类药物对常见病原菌的抗菌活性^[2]

注：++：活性较强；+：有活性；±：活性不确定；0：无活性

MSSA：甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌

表2 四环素类对多重耐药菌的抗菌活性^[2,3]

注：0：无活性；±：活性不确定；+：有活性

MRSA：甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌；MRCNS：耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌‌；VRE：耐万古霉素肠球菌；ESBLs：超广谱β-内酰胺酶；KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；MBL：金属β-内酰胺酶

2、四环素类药物的药动学特征    

四环素类药物的生物利用度存在差异，从第1代的约30%到第2代近乎完全吸收。第3代四环素的表观分布容积较大，组织分布广泛，在肺泡巨噬细胞和肺泡上皮衬液中，奥马环素、依拉环素和替加环素的浓度很高，并且奥马环素的浓度高于其他两种药物^[4-6]。除替加环素、奥玛环素外，四环素类药物都经肝脏代谢。奥马环素对肝功能影响小，且发生药物相互作用的风险较低^[7-9]。所有四环素类抗生素的吸收均受含铝、钙或镁等抗酸剂、水杨酸铋及含铁制剂的影响。

表3 四环素类药物的药动学参数^[2,10]

注：*与强效CYP3A4诱导剂合用，予依拉环素1.5mg/kg每12小时1次；与弱效或中效CYP3A4诱导剂合用，无需调整剂量。

3、四环素类药物的临床应用    

四环素类常作为非典型病原体引起CAP的一线治疗药物，也可作为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等常见病原体导致CAP的治疗药物。四环素类对耐药G⁺菌均有效，替加环素与依拉环素同时对耐药G^-菌保持较高活性。

• 轻症CAP选用多西环素或米诺环素单药治疗；

     

• 重症或有耐药阴性菌感染高风险的CAP患者可选用四环素类联合治疗；

     

• 多西环素、米诺环素可作为儿童肺炎支原体肺炎（MPP）的替代治疗，对耐药MPP具有确切疗效，适用于可疑或确定肺炎支原体耐药的难治性MPP、大环内酯类药物无反应性MMP、重症MPP治疗。

表4 四环素类药物临床应用^[11-23]

注：CAP：社区获得性细菌性肺炎；cSSSI：急性细菌性皮肤和皮肤结构感染；cIAI：复杂性腹腔感染；MPP：肺炎支原体肺炎；CRAB：碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌；CRE：碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌；HAP/VAP：医院获得性肺炎/呼吸机相关肺炎；cUTI：复杂性尿路感染；CNSI：中枢神经系统感染；BSI：血流感染

4、四环素类药物的安全性及注意事项    

1、四环素类药物对非特殊人群安全性较好，常见不良反应为消化道症状，如上腹部不适、恶心、呕吐、腹泻。

2、牙齿发育期间使用四环素类药物，可能导致牙齿黄染及牙釉质发育不全，不建议妊娠后期、婴幼儿和8岁以下儿童使用。

3、所有四环素类均可能引起光敏性皮炎、头晕、倦怠、肝功能损伤、急性胰腺炎、尿素氮升高，用药后应避免日晒，汽车驾驶员、从事危险性较大的机器操作及高空作业者应避免服用，对疑似出现胰腺炎的患者及时停药。

4、替加环素可导致凝血功能障碍，表现为凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间呈剂量依赖性延长、纤维蛋白原水平降低和血小板减少^[24]，临床使用替加环素需监测患者的凝血功能指标。

5、四环素类应避免与含铁、镁、铝等金属离子的药物合用，以免形成不溶性络合物，引起药物在胃肠道中溶解度降低，影响其吸收和疗效。

参考文献 共24篇

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