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急性缺血性卒中是全球范围内死亡的主要原因之一，其特点是发病率、死亡率和致残率高，在症状出现后4.5小时内开始用阿替普酶静脉溶栓治疗是目前唯一批准用于治疗急性缺血性卒中的药物方法。几项大型研究和荟萃分析均证明了这种治疗的有效性和安全性。 虽然静脉注射阿替普酶可以改善急性缺血性脑卒中患者的临床预后，但其潜在的并发症，尤其是出血的风险，可能会抵消血管再通的获益，从而在一定程度上限制了其在临床实践中的应用。脑出血是溶栓最严重的并发症之一。值得注意的是最近的一篇综述报告指出，症状性脑出血(symptomatic intracerebral hemorrhage, sICH)与功能预后不良和残疾增加相关。sICH的定义在不同的研究中有所不同，如国家神经疾病和卒中研究所(NINDS)试验、欧洲急性卒中合作研究(ECASS)和卒中监测中安全实施溶栓研究（SITS-MOST）sICH的定义均不一致。ICH是通过计算机断层扫描（CT）进行临床诊断的，但这种方法不能显示出血开始的确切时间。迄今为止，sICH的发病时间在病理学上尚未得到很好的描述。最近的一项综述报道，绝大多数的sICH发生在24小时内，但约10%～15%发生在24小时后。在NINDS试验中，所有致死性sICH事件发生在24小时内，80%发生在12小时内。此外，最近的一项研究表明与静脉阿替普酶相关的sICH通常发生在治疗的最初12小时内。溶栓后的最初12小时似乎是ICH的关键时间点。许多研究报道了溶栓后ICH或sICH的危险因素，但很少有研究关注早期ICH，特别是溶栓后的最初12小时。在这项研究中，我们旨在确定阿替普酶溶栓后早期ICH(12小时内)的危险因素。
主题 我们对2008年3月至2017年11月在温州医科大学附属两家医院接受静脉注射阿替普酶治疗的急性缺血性脑卒中患者进行了回顾性分析。纳入和排除标准与ECASS III研究中使用的标准相同。符合条件的患者接受每公斤体重0.9mg阿替普酶(最大剂量为90mg)，其中10%静推，然后将剩余的90%在60分钟内持续输注。在开始静脉注射阿替普酶治疗前进行脑部CT扫描，并在24-36小时后或任何临床指征提示卒中症状恶化的患者进行重复扫描。 收集患者的人口学资料、病史、临床特征和实验室检查结果。首先，我们收集了预处理因素的数据，包括人口统计学(年龄和性别)、病史(高血压、糖尿病、高脂血症、房颤、既往卒中、吸烟和卒中前抗血栓药物的使用)和临床特征(初始收缩压和舒张压、入院时美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]评分、从发病到溶栓时间[OTT])。其次，我们收集了实验室检查的结果，包括预处理血糖水平、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和血小板计数。临床评估 脑出血的诊断时间定义为从静脉给予阿替普酶到首次在CT上发现出血的时间。尽管阿替普酶的半衰期只有4分钟，但其对凝血功能的影响，如延长凝血酶原时间和APTT以及降低纤维蛋白原可能会持续24小时以上。目前研究认为溶栓后36h内的脑出血可归因于溶栓治疗。因此在我们的研究中认为溶栓后36小时内的脑出血是溶栓相关的脑出血。溶栓后早期脑出血定义为诊断时间小于12小时，诊断时间为12-36小时的脑出血定义为晚期脑出血。非早期脑出血包括晚期脑出血和无脑出血。在不同的sICH定义中，ECASS II对sICH的定义(与NIHSS分数至少增加4分相关的ICH)显示出最高的一致性。另一项研究表明，ECASS II定义是不良预后的最佳预测指标，也是sICH最合适的定义。我们根据ECASS II的定义研究了sICH，不同之处在于我们将阿替普酶静脉给药后的时间从7天缩短到36小时。卒中发作后3个月的预后采用改良Rankin量表(mRS)进行评估。有利结果定义为mRS评分为0-1，不利结果定义为mRS评分为2-6。 统计分析 所有统计分析均使用SPSS Statistics version 20软件进行。对于连续变量，数据以平均值±标准差表示;对于分类变量，数据以受试者的计数和百分比表示。两组间的单因素比较对连续变量采用Student’s t检验或Mann-Whitney秩和检验，对分类变量采用Pearson’s χ2检验。为了明确早期脑出血的相关因素，将单因素分析中有显著意义的因素(P<0.1)和潜在混杂因素(即年龄、性别、血糖和入院时NIHSS评分)纳入多因素logistic回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。
我们的研究共纳入197例患者。在38例溶栓后的脑出血病例中，13例患者出现早期脑出血（12小时内），中位脑出血诊断时间为210分钟（范围：20–637分钟），25例患者出现晚期脑出血（12-36小时），中位脑出血诊断时间为1380分钟（范围：780–2107分钟）。非早期脑出血184例，其中晚期脑出血25例，无脑出血159例。早期脑出血、晚期脑出血、无脑出血和非早期脑出血患者的基线特征和结局详见表1。早期脑出血患者比非早期脑出血患者更有可能有卒中史(38.5%比13.6%，P=0.04)，房颤的比例似乎更高(61.5%比32.1%，P=0.06)。两组的其他特征相似。此外就临床结局而言，与非早期脑出血的患者相比，早期脑出血患者三个月临床解决更差（P=0.04）。与晚期脑出血患者相比，早期脑出血患者的心房颤动发生率更高（61.5%对28.0%，P=0.04），三个月临床解决更差。与未发生脑出血的患者相比，早期脑出血患者既往卒中患病率较高(38.5%比13.8%，P=0.05)，且接受溶栓治疗较晚，预后较差。表1 早期脑出血、晚期脑出血、无脑出血和非早期脑出血患者的人口学数据、病史、临床特征、实验室检查和预后
早期脑出血的多变量logistic回归分析见表2。在调整了潜在的混杂因素，包括年龄、性别、血糖和入院NIHSS评分后，既往卒中(优势比[OR]: 5.752;95%置信区间[CI]: 1.487-22.248;P=0.011)和房颤(OR: 5.428, 95% CI: 1.427-20.640;P=0.013)与溶栓后早期脑出血相关。
溶栓后36小时内出现脑出血的患者的脑出血诊断时间分布如表3所示。38例溶栓后脑出血患者中，sICH为13例，诊断时间中位数为522min(范围:78 ~ 1323min)，无症状脑出血25例，诊断时间中位数为1380min(范围:20~2107 min)。与非早期脑出血的患者相比，早期脑出血患者发生sICH的概率增加（P=0.003）。13例早期脑出血病人的CT首次出血图像如图1所示。 
 图1. 13例早期脑出血患者的初始CT出血图(A) - (D)和(E) - (M)分别显示无症状脑出血患者和sICH患者。
脑出血是溶栓最可怕的并发症之一。然而，关于阿替普酶溶栓后早期脑出血(12小时内)危险因素的数据仍然很少。我们的研究报道发现既往卒中和房颤是静脉溶栓后早期脑出血的独立危险因素。Heldner等人还报道，与没有卒中病史的患者相比，既往有卒中病史的患者溶栓后发生脑出血和不良结局的可能性增加。据一项研究报道称血脑屏障(BBB)破坏发生在卒中发作后13小时内，与出血转化率增加有关。此外，在急性缺血性卒中患者中，一旦血脑屏障的完整性被破坏，再灌注是溶栓后脑出血的危险因素。因此，我们假设有卒中病史的患者，考虑到先前存在的血脑屏障完整性异常和血管基底层功能障碍，与首次卒中患者相比，可能在下一次卒中时更快地发生血脑屏障破坏，并且可能在急性梗死组织再灌注后早期更容易发生脑出血。心房颤动也是溶栓后ICH和sICH的重要危险因素。沿着同样的思路，我们发现心房颤动在早期脑出血中起重要作用。众所周知，栓塞性卒中患者比其他类型的卒中患者更容易发生出血性转化。Saposnik等人认为，心房颤动的不良反应可归因于大面积低灌注和低再通，导致梗死体积和脑出血严重程度增加。我们证实了之前的研究，并进一步推断ICH相关的心房颤动易在溶栓后早期发生。此外，早期脑出血患者比非早期脑出血患者更有可能在三个月内出现不利的临床结果。这种差异可能是由于早期脑出血患者中sICH患者的比例增加。根据队列特征和sICH的定义，静脉给药阿替普酶后sICH的发生率不同，但一般在2%至7%之间。本研究中sICH的发生率约为6.6%，与既往研究结果一致。我们还发现sICH容易发生在溶栓后的早期，尤其是在12小时内常见。几项研究报告称约30-40%的sICH患者会出现血肿持续扩大。然而，目前可用于sICH治疗方法并没有有效地降低院内死亡率或出血扩大的可能性。及时诊断和早期治疗可能是改善sICH患者预后的关键变量。因此，Yaghi等人认为，应增加静脉给予阿替普酶后最初12小时的神经学评估频率，以提高早期发现sICH频率。在我们的研究中，早期ICH患者倾向于发展为sICH。此外，既往卒中和房颤是静脉溶栓后早期脑出血的危险因素。我们建议对接受阿替普酶治疗的有卒中或房颤病史的患者增加评估频率。在溶栓后早期(甚至12小时)进行CT扫描将有相当大的好处，尤其在严重卒中或昏迷的情况下至关重要。溶栓后脑出血可能只引起这些患者轻微的神经功能恶化。诊断和治疗的时间可能会延长，临床医生可能会忽视这种微妙的神经系统恶化。 我们的研究有几个局限性。首先，我们在ECASS II标准的基础上定义了sICH。采用sICH的其他定义可能在一定程度上影响我们的研究分组和结果。然而所有的sICH定义都有局限性。没有一种定义能实现死亡率和结果预测的最佳组合以及患者间的一致性。其次，sICH直到CT检查才被诊断出来；出血可能早在诊断之前就已经发生了。从阿替普酶治疗开始到sICH诊断的时间不能令人信服地反映出血发生的实际时间。尽管如此，由于在临床实践中很难获得确切的出血时间，大多数研究使用从开始静脉注射阿替普酶到脑出血诊断的时间作为指标。第三，溶栓后脑出血的发生率较低；因此，本研究的样本量相对较小。在解释我们的结果时应该考虑到这一限制。因此，进一步的研究应包括大样本和多中心研究。总之，我们的研究表明，既往卒中和房颤是静脉溶栓阿替普酶后早期脑出血(12小时内)的独立危险因素。对于既往卒中或房颤患者正在接受阿替普酶治疗，需要增加神经系统评估频率，缩短阿替普酶治疗至CT扫描的间隔时间。然而，这一建议仍需通过更大规模的前瞻性研究来验证。
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