【原】PMN-MDSC的表型、机制与靶向策略

1、PMN-MDSC是什么？

在我们的免疫疗法大潮中，有一类细胞身影常被忽视，却可能决定治疗成败——多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）。这些细胞虽然与普通中性粒细胞同源、形态相似，却拥有截然不同的抑制力量。

表型特征：

小鼠体内的PMN-MDSC表达CD11b⁺Ly6G⁺Ly6C^low，人体内表达CD14^-CD11b⁺CD15⁺(CD66b⁺) 等标志，并可以通过LOX-1等新兴表面分子与普通中性粒细胞区分

发源分布：

• 骨髓偏向分化：肿瘤或肿瘤基质分泌G-CSF、GM-CSF、IL-6，诱导髓系前体向PMN-MDSC累积
• 循环中增多：外周血中PMN-MDSC含量升高，与不良预后相关
• 肿瘤浸润：CXCL8/IL-8等趋化，促其进入微环境并发挥抑制

PMN-MDSC与基质细胞互作

2、PMN-MDSC的多重免疫抑制机制

PMN-MDSC的抑制机制多面而高效：

• 代谢耗竭：高表达精氨酸酶1（Arg1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），耗竭T细胞所需的L-精氨酸，并释放大量活性氧/氮（ROS/RNS）直接损伤T细胞功能
• 抑制性细胞因子：分泌TGF-β、IL-10、PGE₂等抑制性细胞因子，诱导调节性T细胞（Treg）扩增
• 阻断抗原呈递：干扰树突状细胞（DC）的共刺激分子表达和抗原交叉呈递，全面削弱肿瘤特异性免疫反应

原始中性粒细胞和PMN-MDSC的功能状态

3、单细胞测序揭示PMN-MDSC的异质性

scRNA-seq 聚类图谱：

研究者对14646个髓系 CD11b⁺Gr1⁺ 细胞进行单细胞转录组测序，识别出经典中性粒细胞、M-MDSC与G-MDSC（即PMN-MDSC）等清晰分群；其中，PMN-MDSC亚群富集抑制相关基因如S100A8/A9、Arg1和NOS2，且在不同肿瘤部位（脾脏、血液、肿瘤组织）比例显著变化，揭示其动态分布与功能定位。

对照野生型（WT）小鼠和PyMT肿瘤小鼠的脾脏

伪时序分化轨迹：

后续作者基于伪时序分析，PMN-MDSC被定位于一条偏离常规中性粒细胞成熟的独立支路上——从骨髓前体“脱轨”后，在外周血和肿瘤浸润过程中逐步获取强抑制表型。这条“脱轨”支路清晰地标示了从骨髓前体→外周血→肿瘤浸润的功能演进路径，提示在早期分化节点干预即可大幅削弱其免疫抑制活性。

PMN-MDSC发育分化轨迹

功能状态连续谱

PMN-MDSC同中性粒细胞一样，并非“N1/N2”二分类，而是一个从低抑制到高抑制的渐变谱系。在此谱系中，每一个分化阶段都对应一套独有的抑制基因签名和代谢重编程特征。

下图横向展示了 N1→N2 及中间 5–6 个 TAN（含 PMN-MDSC）状态亚群在关键基因（如 S100A8/A9、ROS 相关基因、抑制分子）表达上的连续变化，直观体现功能从“抗肿瘤”到“促肿瘤”的渐变谱系。

4、PMN-MDSC靶向策略展望

• 趋化因子阻断：CXCR1/2 拮抗剂减少其向肿瘤迁移；
• 检查点抑制：CD300ld 或联合 PD-1/PD-L1 恢复效应细胞活性；
• 代谢干预：抑制糖酵解/脂肪酸氧化，削弱抑制活性；
• 纳米递药：精准递送药物/siRNA，选择性清除 PMN-MDSC；
• PAFR 拮抗：WEB2086 等小分子在前临床模型中显效。

小鼠模型与临床转化间的“鸿沟”

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参考文献：

- Zhou J, Nefedova Y, Lei A, Gabrilovich D. Neutrophils and PMN-MDSC: Their biological role and interaction with stromal cells. Semin Immunol. 2018 Feb;35:19-28. doi: 10.1016/j.smim.2017.12.004. Epub 2017 Dec 15. PMID: 29254756; PMCID: PMC5866202.
- Antuamwine BB, Bosnjakovic R, Hofmann-Vega F, Wang X, Theodosiou T, Iliopoulos I, Brandau S. N1 versus N2 and PMN-MDSC: A critical appraisal of current concepts on tumor-associated neutrophils and new directions for human oncology. Immunol Rev. 2023 Mar;314(1):250-279. doi: 10.1111/imr.13176. Epub 2022 Dec 11. PMID: 36504274.
- Alshetaiwi H, Pervolarakis N, McIntyre LL, Ma D, Nguyen Q, Rath JA, Nee K, Hernandez G, Evans K, Torosian L, Silva A, Walsh C, Kessenbrock K. Defining the emergence of myeloid-derived suppressor cells in breast cancer using single-cell transcriptomics. Sci Immunol. 2020 Feb 21;5(44):eaay6017. doi: 10.1126/sciimmunol.aay6017. PMID: 32086381; PMCID: PMC7219211.