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由国际神经疾病医学研究中心、首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心贾建平教授牵头，联合福建医科大学附属协和医院神经内科陈晓春教授，《早期阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识》编审委员会共同制定，在《中华内科杂志》上发表了《早期阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识》。 高亮 由首都医科大学宣武医院贾建平教授牵头，联合福建医科大学附属协和医院神经内科陈晓春教授，《早期阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识》编审委员会共同制定的《早期阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识》，于2025年4月预发表在《中华内科杂志》。 摘要 随着靶向β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）的单克隆抗体（以仑卡奈单抗为代表）陆续在美国、日本及中国批准上市用于治疗阿尔茨海默病（AD）源性轻度认知障碍（MCI）和轻度AD痴呆，AD治疗迈向疾病修饰治疗（DMT）时代。但目前我国抗Aβ疾病修饰治疗的临床使用经验尚不成熟，本文结合临床研究的结果及其使用经验、AD相关研究进展，总结形成了抗Aβ疾病修饰治疗的临床应用共识，包括药物作用机制、适用人群、使用规范、疗效评估和安全性管理，旨在为临床规范和合理用药提供参考。 引言 阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一种神经退行性疾病，以认知障碍、精神行为症状和生活及社会功能减退为主要临床表现，是最常见的认知障碍类型。AD起病隐匿，是一个连续发展的疾病过程，从临床前AD逐步进展为轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）阶段，进而发展成轻、中、重度AD痴呆阶段。随着中国人口快速老龄化，AD及AD相关混合性痴呆患者的数量激增。流行病学调查显示，中国60岁以上人群中MCI患者约3877万，16.8%~35.6%的MCI患者在3~5年内进展至痴呆阶段；痴呆患者约1507万，其中AD约983万。长期以来，AD以对症治疗为主，其无法逆转或延缓病程，迫切需要针对疾病生物学特性的疾病修饰治疗（disease-modifying treatments，DMT），以期减缓或逆转疾病进展。AD的DMT治疗是指通过一种干预措施干扰疾病过程中导致细胞死亡的潜在病理生理机制，在AD的临床进展中产生持久的变化。近年来，针对AD的DMT治疗取得突破性进展，靶向β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）疗法可延缓早期AD进展。2021年以来，美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）陆续批准aducanumab、仑卡奈单抗（lecanemab）、多奈单抗等靶向Aβ的单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）用于AD治疗，其中仑卡奈单抗已于2024年1月在我国获批用于治疗AD源性MCI和轻度AD痴呆。鉴于目前以仑卡奈单抗为代表的抗Aβ疾病修饰治疗使用经验尚不成熟，亟需规范化其临床应用。由来自神经内科、精神科、影像科、护理领域的国内38位专家组成的共识编委会，结合已获批药物仑卡奈单抗使用经验、Ⅲ期临床研究经验和结果、AD相关研究进展，总结形成了抗Aβ治疗的临床应用共识，包括作用机制、适用人群、使用规范、疗效评估和安全性管理，旨在为临床规范和合理用药提供参考。 二 临床适用人群 （一） 抗Aβ单抗的临床适应症 抗Aβ单抗适用于治疗AD源性MCI和轻度AD痴呆。AD的临床诊断以病史和检查结果为依据，具体可参照《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2020年版）》和《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021》。 在对AD患者进行抗Aβ单抗治疗之前，应确认Aβ病理存在。基于阿尔茨海默病协会（Alzheimer′s Association， AA）工作组发布的AD诊断和分期修订标准（2024年），可以基于Core 1生物标志物的异常结果诊断AD，Aβ病理也可同步得到确认，包括：Aβ正电子发射断层显像（Aβ PET），脑脊液（CSF）或血浆Aβ42、磷酸化Tau217（p-Tau217）、p-Tau181、p-Tau231。其中p-Tau217、p-Tau181、p-Tau231与Aβ PET大约在相同时间出现异常，可能代表对Aβ斑块的生理反应最新诊断标准建议将这些特定p-Tau片段作为Aβ斑块的生物标志物。此外，需要谨慎解释临近阈值的检测结果。同时，可考虑联合多个标志物的检测以增加可靠性。血液生物标志物已在部分研究中展现了与脑内Aβ病理的高度一致性，但目前相关研究证据仍在积累中，血液生物标志物的临床应用策略将随研究结果和相关共识、指南的发表而不断优化。不过，仑卡奈单抗Ⅲ期研究显示，仑卡奈单抗治疗后，患者血液生物标志物与PET及CSF生物标志物变化一致，提示血液生物标志物未来可能作为治疗效果的评估手段之一。 （三）慎用人群和相对禁忌人群 慎用人群：（1）启动抗Aβ单抗治疗前3个月内含磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）或T2*序列的3.0T及以上装备的磁共振成像（MRI）检查结果提示脑皮质区域存在5~9个微出血（直径<10 mm）；（2）载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）ε4纯合子；（3）正在使用抗凝药物，如华法林、达比加群、利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、贝曲沙班和肝素等。上述患者在使用抗Aβ单抗治疗期间发生淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）的风险升高，临床医生应充分评估治疗的获益与潜在的风险且与患者和照料者充分沟通后，再做出是否使用抗Aβ单抗治疗的决定，在治疗期间密切关注ARIA相关症状及监测MRI（ARIA的风险评估和管理详见本文“安全性管理”部分）。 相对禁忌人群：（1）启动抗Aβ单抗治疗前3个月内MRI检查结果提示脑皮质和皮质下区域存在≥10 个微出血（直径<10 mm）及脑皮质表面含铁血黄素沉积、单个出血直径>10 mm的颅内出血证据、显著的白质高信号（符合Fazekas评分3分）、脑淀粉样血管病相关炎症（cerebral amyloid angiopathy-related inflammation，CAA-ri）/β淀粉样蛋白相关性血管炎（amyloid beta-related angiitis，ABRA）、脑血管源性水肿证据等；（2）涉及主要的单血管支配区域2个以上缺血性卒中，有脑挫伤、脑软化灶、脑动脉瘤或其他血管畸形、中枢神经系统感染以及脑膜瘤或蛛网膜囊肿以外的脑肿瘤、癫痫发作病史；（3）未得到控制的出血性疾病，如血小板计数<50×109/L，或未接受抗凝治疗但国际标准化比值>1.5；（4）未得到充分控制的其他免疫疾病，或需要免疫球蛋白、全身性单克隆抗体（或单克隆抗体衍生物）、全身性免疫抑制剂或血浆置换治疗的免疫疾病。鉴于可能存在大出血及其他不良反应的风险，Clarity AD研究排除了上述患者，故暂无数据来评估这些患者使用抗Aβ单抗治疗的疗效和安全性。因此，对于上述人群，目前暂时不推荐使用抗Aβ单抗。 绝对禁忌人群：禁用于对抗Aβ单抗或抗Aβ单抗注射液的任何辅料严重过敏的患者。因使用前无皮试，故应详细询问过敏史，过敏体质或曾对生物制剂过敏的患者应格外注意。 （四）共病和/或联合用药人群 仑卡奈单抗的Clarity AD研究未排除药物可控的高血压病、糖尿病、心脏病、高脂血症患者，且分层分析显示上述不同共病患者使用仑卡奈单抗治疗均具有一致获益。Clarity AD研究中，入组时允许患者同时接受胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐等）和/或NMDA受体拮抗剂（如美金刚）进行改善AD临床症状的治疗，允许同时规律使用固定剂量的阿司匹林（最大剂量为325 mg/d）等抗血小板药和/或其他抗凝药。多奈单抗的TRAILBLAZER-ALZ2试验排除了患有严重或不稳定的心血管、肝脏、肾脏、胃肠、呼吸、内分泌疾病患者。 表1 抗Aβ单抗III期注册研究数据对比  推荐意见1 （1）抗Aβ单抗适用于治疗AD源性MCI和轻度AD痴呆。 （2）启动抗Aβ单抗治疗之前，应通过Aβ PET、CSF或血浆生物标志物（Aβ42 、p-Tau217、p-Tau181、p-Tau231）检查确认Aβ病理存在。 （3）抗Aβ单抗治疗能显著延缓早期AD患者认知功能下降和疾病进展， 早期起始治疗的获益优于延迟治疗。长期随访数据表明仑卡奈单抗具有累积效应，持续治疗可带来长期获益。 （4）在开始治疗前，详细询问病史及过敏史，检测ApoE基因型，完善含SWI或T2*序列的MRI（3.0T及以上装备）检查和凝血功能等检查，评估患者过敏及ARIA风险，并与患者及其照料者充分沟通。 （5）高血压、糖尿病、心脏病、高脂血症等稳定控制的常见慢性疾病患者允许使用抗Aβ单抗治疗。 （6）使用抗Aβ单抗治疗时，允许联合使用胆碱酯酶抑制剂和/或NMDA受体拮抗剂、抗凝药物和/或抗血小板药物。 （7）目前没有证据表明抗Aβ单抗可导致肝肾功能损伤。尚无孕妇及哺乳期妇女使用抗Aβ单抗的证据。 三 临床使用规范 推荐意见2 （1）输注前应告知患者及其照料者抗Aβ单抗治疗的目标、方法、风险及处理等内容。 （2）抗Aβ单抗治疗应现用现配。仑卡奈单抗无须滴定，每2周1次静脉输注，应根据体重按照10 mg/kg准确计算剂量给药。多奈单抗每4周1次静脉输注，推荐剂量为每4周700 mg给药3次，随后以每4周1400 mg给药。 （3）应严密观察抗Aβ单抗输注时的不良反应，做好抢救准备。 四 临床观察及安全性管理 推荐意见3 （1）在使用抗Aβ单抗治疗期间，建议每3~6个月进行1次认知功能评估。 （2）可根据实际情况定期评估 PET、CSF或血液AD生物标志物的变化。抗Aβ单抗治疗应结合Aβ清除情况，患者认知及功能改善或维持状态、患者治疗依从性，不同单抗药物作用靶点以及公开的长期随访数据等，综合考虑治疗获益以及个性化长期管理策略。 （3）ARIA是抗Aβ治疗可能出现的不良反应，其主要危险因素包括ApoE ε4携带数量、CAA、既往存在微出血、合并使用抗凝药或溶栓药等。如已开始接受仑卡奈单抗治疗，使用抗凝药物时应慎重，原则上避免使用溶栓药物。 （4）应在仑卡奈单抗治疗的前14次输注期间提高对ARIA的临床警惕性，应在第5、7、14次输注前进行含GRE/T2*或SWI序列的MRI复查。存在ARIA危险因素或在早期MRI中表现出ARIA趋势的患者，尤其建议在第 26 次输注前再次进行上述检查。接受多奈单抗治疗患者应在第2、3、4、7次输注前进行MRI复查。 （5）如出现ARIA，应根据患者临床症状及影像学严重程度给予相应处理及调整后续治疗方案。 （6）抗Aβ单抗的输液相关反应多发生于治疗初期，如出现应及时采取适当对症处理。 参考文献：DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20241028-00709 提炼作者丨夏寂 编辑丨夏寂 校审丨菠萝炒饭 |
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