【原】全球最大癌症单细胞数据集诞生在即、TRADE让基因敲除的“蝴蝶效应”一目了然、单细胞多组学十小时内建库高通量新方案|单细胞视角

1 TRADE模型登场：让基因敲除的“蝴蝶效应”一目了然

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文章：Transcriptome-wide analysis of differential expression in perturbation atlases

链接：https:///10.1038/s41588-025-02169-3

CRISPR技术让科学家们能够像开关一样，精准地“打开”或“关闭”细胞内的任意基因，配合RNA测序技术，研究者们可以同时观测到这些基因调控对整个细胞基因表达网络的影响。尤其是Perturb-seq等高通量单细胞筛查方法，能够在一次实验中对成千上万个细胞进行基因扰动和表达分析。然而，面对海量且复杂的单细胞数据，如何准确识别出真正受扰动影响的基因，而不是被噪声淹没的“假信号”，一直是困扰科研人员的难题。近日，哈佛医学院牵头的多机构团队推出了一种全新的统计模型TRADE（transcriptome-wide analysis of differential expression），为基因功能研究带来了革命性突破。TRADE的核心优势在于，它能充分考虑测量过程中的不确定性和背景噪声，更加精确地分辨哪些基因表达的变化是真正由基因扰动引起的，哪些只是“环境噪声”。这一模型不仅提升了单细胞扰动实验的灵敏度和可信度，还让科学家们首次能够量化每个基因扰动在全转录组层面的“蝴蝶效应”。

TRADE的分析流程非常直观：首先输入不同条件下的基因表达计数数据，经过模型推断后，输出每个基因扰动所带来的log2倍数变化（fold change）分布。通过大量模拟实验，研究团队验证了TRADE在各种效应分布类型下都能准确还原真实的表达变化，无论是大部分基因无变化、还是广泛微弱变化的场景，TRADE都能胜任。

实际应用中，研究者将TRADE模型应用于多个大型Perturb-seq数据集，结果发现，平均而言，敲除或激活一个基因会影响到大约45个其他基因的表达，而对于那些对细胞生存至关重要的“核心基因”，其影响范围更是超过500个基因。TRADE还揭示了基因扰动效应的剂量依赖性和细胞类型特异性，即同一个基因的扰动在不同剂量或不同细胞类型中可能产生完全不同的分子后果。此外，团队还利用TRADE探索了神经精神疾病（如精神分裂症、自闭症）相关的遗传风险因子与基因表达变化之间的联系，为疾病机制研究提供了全新视角。

2 单细胞“病毒雷达”揭示隐藏在基因表达背后的病毒踪迹

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文章：Detection of viral sequences at single-cell resolution identifies novel viruses associated with host gene expression changes

链接：https:///10.1038/s41587-025-02614-y

传统的病毒检测方法往往依赖于已知的病毒参考基因组，这意味着一旦遇到从未见过或者高度变异的病毒，就容易“漏网”。为了解决这个难题，加州理工学院的研究团队另辟蹊径，把目光锁定在所有RNA病毒几乎都携带的“标志性分子”——RNA依赖的RNA聚合酶（RdRP）上。RdRP在不同病毒中高度保守，就像“病毒世界的身份证”。新方法利用先进的算法，在RNA测序数据中专门搜索这类序列，即使面对极其复杂的样本，也能一网打尽超过10万种RNA病毒，远超传统方法的检测能力。

研究人员发现，仅通过分析宿主细胞的基因表达模式，就能准确预测细胞是否感染了病毒。这为开发基于基因表达的早期病毒检测手段、理解病毒如何影响宿主基因网络，乃至设计更精准的抗病毒疗法，提供了坚实的数据基础和新思路。更令人兴奋的是，这项工具不仅适用于大批量的混合样本，还能做到单细胞级别的病毒追踪。研究人员能够明确指出，哪些具体细胞被哪些病毒感染，并进一步分析这些细胞的基因表达如何随感染发生改变。例如，在对感染埃博拉病毒的恒河猴血液样本分析时，研究团队不仅准确检测到了埃博拉病毒的存在，还意外发现了此前未被描述的新型病毒。这意味着，科学家们能够通过这项技术，实时监测病毒在生物体内的传播路径，甚至有望在疾病症状出现之前就提前预警。

3 全球最大癌症单细胞数据集诞生在即

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来源：https://www./the-latest/immunai-and-the-parker-institute-collaborate-to-build-one-of-the-largest-single-cell-datasets-in-cancer/

在癌症免疫治疗领域，一个划时代的数据资源正在诞生。人工智能生物科技公司Immunai与全球顶尖的帕克癌症免疫治疗研究所（PICI）宣布达成合作，双方将共同建立全球最大、最全面的癌症单细胞数据集。这一项目不仅将助力科学家深入解析人体免疫系统，还将为新药研发和临床试验带来革命性突破。

此次合作的核心，是将PICI主导的RADIOHEAD队列纳入Immunai的AMICA（Annotated Multi-omic Immune Cell Atlas）平台。RADIOHEAD是一项前瞻性纵向研究，涵盖1070名接受标准免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者，涉及非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝细胞癌、黑色素瘤等多种肿瘤类型。Immunai将对这些患者的血液样本进行大规模单细胞RNA测序和多组学分析，利用10x Genomics的Chromium GEM-X平台加速数据生成，确保数据的高通量和高分辨率。

通过将这些真实世界免疫治疗患者的数据整合进AMICA平台，研究人员可以跨癌种比较不同患者的免疫细胞特征，深入挖掘免疫应答和耐药的分子机制。这不仅有助于揭示为何某些患者对免疫疗法有良好反应，而另一些则产生耐药，还为新型免疫药物的靶点发现和精准治疗策略的制定提供了坚实的数据基础。

4 综述：单细胞DNA测序技术助力疾病诊断与生命科学新发现

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文章：Advances in single-cell DNA sequencing enable insights into human somatic mosaicism

链接：https://www./articles/s41576-025-00832-3

近年来，单细胞DNA测序技术取得了革命性进展，为我们揭示了人体细胞之间隐藏的巨大遗传差异。传统的基因组测序只能分析一大群细胞的平均信息，容易忽略个别细胞中独有的遗传变异。而最新的单细胞DNA测序方法让科学家能逐个细胞“解码”，发现每个细胞都可能携带独特的遗传变化，这些变化在疾病发生、发育过程乃至衰老中都扮演着重要角色。

与单细胞RNA测序和单细胞染色质可及性测序相比，单细胞DNA测序面临着更高的技术门槛。由于人类基因组体积庞大，每个细胞只有极少量的DNA，必须通过高效的全基因组扩增技术将其放大，才能进行后续测序。过去，这一过程容易引入扩增偏差和技术错误，影响结果的准确性。幸运的是，随着扩增方法和生物信息学算法的不断优化，单细胞DNA测序的准确性和通量大幅提升，商业化产品也让这项技术更加普及。

它的主要贡献如下：

• 首先，单细胞DNA测序揭示了人体内每个细胞几乎都携带独特的突变，这种遗传多样性远超以往认知。早期的群体测序主要能检测到胚胎发育早期形成的“克隆性”突变，而单细胞测序则发现了大量“非克隆性”变异，极大丰富了我们对人体基因组多样性的了解。
• 其次，科学家利用单细胞测序，首次在神经元、心肌细胞等非分裂细胞中精确描绘了突变累积的过程。这为研究神经退行性疾病、心脏疾病等提供了重要的遗传线索。例如，研究发现老年神经元中突变负荷显著增加，可能与阿尔茨海默病等疾病的发生密切相关。
• 第三，新一代的双链测序（duplex sequencing）和多重扩增技术，不仅提高了突变检测的灵敏度，还能有效区分真实的生物突变与扩增、测序引入的假阳性。这一技术突破使得罕见细胞群体、极低丰度变异的研究成为可能。
• 此外，单细胞DNA测序为肿瘤进化和克隆多样性研究开辟了新道路。科学家能够追踪肿瘤内不同克隆的起源、演化和耐药机制，为制定个体化治疗方案提供了坚实的数据支持。在早期胚胎发育领域，单细胞测序能够追踪细胞谱系，揭示发育过程中突变的时空分布规律。

文章还强调，单细胞DNA测序技术的进步推动了生物信息学的发展。新一代算法能够更好地矫正扩增偏差、识别真实突变，并实现大规模数据的自动化分析。这些技术创新让单细胞基因组研究变得更加高效、可靠。

5 单细胞多组学研究再提速：BioSkryb与Tecan联合推出十小时内建库高通量新方案

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来源：https://www./news/20250426/BioSkryb-Genomics-and-Tecan-introduce-a-single-cell-multiomics-workflow-for-sequencing-ready-libraries-in-under-ten-hours.aspx

传统单细胞测序实验往往依赖复杂的细胞分选技术（如FACS），流程繁琐且耗时，限制了大规模研究的可行性。近日，BioSkryb Genomics与Tecan集团联合宣布，推出了一套全新的单细胞多组学高通量建库解决方案。这一创新流程将BioSkryb的ResolveOME™全基因组与转录组单细胞核心试剂盒和Tecan的Uno单细胞分配器™深度整合，让研究人员能够在不到十小时内，从数百到上千个单细胞中并行获得高质量的基因组和转录组测序文库。这一突破极大满足了当前单细胞多组学领域对高通量、自动化和数据一致性的需求。

据介绍，该解决方案的最大亮点在于“快”和“准”——从样本处理到建库完成，全流程用时不足十小时，大大缩短了实验周期。与此同时，系统支持大规模样本并行处理，使得单次实验可以分析数千个细胞，为肿瘤异质性、早期疾病筛查、药物开发等前沿领域提供了强有力的技术支撑。BioSkryb Genomics首席执行官Suresh Pisharody表示，这一平台将高分辨率多组学分析带入每一个实验室，为癌症研究、药物研发和精准医学打开了新的可能。Tecan集团生命科学事业部负责人Mukta Acharya也强调，自动化和高通量是未来单细胞研究的必然趋势。Uno分配器不仅与ResolveOME™高度兼容，还能灵活适配其他单细胞流程，满足不断变化的科研需求。两家企业的深度合作，将推动全球医疗创新步伐，让更多科研人员受益于下一代单细胞多组学技术。