SSRIs副作用

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

（SSRIs）的副作用

01

胃肠道症状

最为常见，5-HT（5-羟色胺）在胃肠道感觉调节中发挥重要作用，影响5-HT的药物均可影响胃肠道动力。

最常见的SSRIs所致的胃肠道副作用：

包括恶心、腹泻、消化不良、消化道出血及腹痛，约半数的患者可能发生，且多出现在用药最初几天或几周内。

02

SSRI对心脏的影响

从心率、血压、QT间期、心律失常、心梗后的许可限制五个方面来判断。

西酞普兰、艾司西酞普兰：

心率：轻度加快
血压：轻度的收缩压降低
QT间期：剂量相关的QT间期延长（其代谢产物可能延长QT间期）

心律失常：没有明确的证据表明会在治疗剂量范围内增加心律失常的风险；有报道可致简单扭转型室性心动过速，主要见于过量服用时
心梗后：慎用，但有证据支持该药对心血管病患者的安全性。但是有一个临床研究发现，高剂量西酞普兰（>40mg/d)比低剂量的不良后果更少。

氟西汀：

心率：轻度减慢
血压：影响极小，可忽略
QT间期：无影响

心律失常：不引起

心梗后：慎用（有证据表明心梗后应用安全）

氟伏沙明：

心率：极小
血压：收缩压稍微降低

QT间期：无影响

心律失常：不引起心律失常
心梗后：慎用

帕罗西汀：

心率：轻度减慢
血压：影响极小

QT间期：无影响

心律失常：不引起心律失常
心梗后：慎用

舍曲林：

心率：极小，可忽略不计
血压：极小，可忽略不计

QT间期：无影响

心律失常：不引起心律失常
心梗后：首选的抗抑郁药（用于心梗和心衰患者是安全的），也是SSRIs中对心血管病影响最小最安全的药物。

AD（抗抑郁药）与心脏毒性相关性尚难明确。

英国黄卡计划数据显示，所有上市的AD均与心律失常（程度各异，从无临床意义到致命均有）以及心源性猝死有关。

对于大多数药物，这些数据更多反应的可能是巧合，而非因果关系。

对于西酞普兰和艾司西酞普兰的过量使用，有报道约1/3的患者可能出现QT间期延长。

除此之外，这两种药物过量的毒性都非常低。

常规剂量的西酞普兰可能与心血管事件的风险增加有关，但多数临床数据表明，常规剂量或更大剂量的这两种药物并未增加心律失常或死亡的风险。

西酞普兰和艾司西酞普兰可能是心脏毒性最大的SSRIs药物，但其毒性即使在最坏的情况下仍然是轻微的。

总结：

1、SSRIs引起心律失常的风险很低。

2、心梗后患者推荐使用舍曲林（明确安全），但其他SSRIs也可能是安全的。

3、西酞普兰和艾司西酞普兰应慎用于或禁用于有严重心律失常风险的患者（如心衰、左心室肥大，既往有心律失常或心肌梗死的患者。若高危患者使用这些药物，应该在用药开始和每次增加剂量后检查ECG（心电图）。

03

低钠血症

大多数AD（抗抑郁药）与低钠血症有关

通常在开始治疗30天内（中位数是11天）出现

并且可能和剂量无关

这种不良反应最可能的机制是抗利尿激素分泌异常综合征。

低钠血症是抗抑郁药治疗可能出现的严重不良反应，需要注意监测，尤其是对于高风险人群）

最近的分析提出，SSRIs比TCAs（三环类抗抑郁药）和米氮平更容易引起低钠血症，和用其他降血钠药物的老年女性风险最高。

近些年上市的五羟色胺能药物中似乎只有一种（阿戈美拉汀）没有这种不良反应的报道。

低钠血症的表现：

 钠离子与神经系统联系紧密，因此低钠血症的症状与神经系统关系密切。

急性低钠血症：

短时间内，血清钠离子浓度在125～130mmol/L时，可出现恶心和身体不适；如果血清钠离子浓度进一步下降至115～120mmol/L以下时，则可能出现头疼、嗜睡、意识不清、癫痫发作、昏迷，严重者有生命危险。

慢性低钠血症：

多在血清钠浓度低于120mmol/L时出现，症状有恶心、乏力、头晕、走路步态不稳、健忘、意识模糊、嗜睡、肌肉发生痉挛或无力，癫痫发作和昏迷相对较为少见。。

低钠血症的高危因素：

高龄（>80岁）
女性
有低钠血症史或基线血钠浓度低
合用其他与低钠血症相关的药物【利尿剂、nsaids（非甾体类抗炎药）、卡马西平、一些化疗药物、钙拮抗剂、ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）等】
肾功能减弱【GFR（肾小球滤过率）<50ml/min】
共病躯体疾病（甲状腺功能减退、糖尿病、慢阻肺、高血压、充血性心力衰竭、脑血管意外等）
。

对于有以上高危因素的人群应该定期（基线、第二周、第四周，之后每三个月一次）检测血钠，

对于老年患者必须检测血钠。

注意：

如出现明显的低钠血症症状，应当及时停掉正在服用的抗抑郁药，及时就诊。

Q :

如果出现低钠血症，能否继续SSRIs治疗？

A :

目前没有确定的说法，有一些案例报告患者在重新使用同种或不同的SSRIs时，会再次出现低钠血症，但在换用其他类别的AD后，再次出现低钠血症的报道则较少，另外也有再次使用未出现低钠血症的报道；如果可以停用其他其他引起低钠血症的药物（如利尿剂），风险会大幅降低；可以考虑换用其他类型的AD（抗抑郁药），如米氮平，阿戈美拉汀也可以考虑；此外也可以考虑物理治疗。

04

高催乳素血症和糖尿病

高催乳素血症

人体催乳素的释放受内源性多巴胺的控制，同时也间接受到5-HT1c和5-HT2a受体调控。

在抗抑郁药使用中，很少见到催乳素的持续升高，即使AD（抗抑郁药）确实导致了高催乳素血症，其升高幅度也一般较小，不易出现临床症状。

研究发现乳腺癌的发生和使用SSRI无关。

一般不需要常规监测催乳素。

有罕见的病例报道，在使用氟西汀、帕罗西汀、艾司西酞普兰后出现溢乳，也有报道舍曲林可引起高催乳素血症，但发生率低。

在一项法国开展的临床研究中，高催乳素血症占SSRIs不良反应中的1.6%。目前前瞻性研究普遍未发现催乳素改变。

如果有明确的症状，可以考虑更换米氮平。

糖尿病

不少人都知道糖尿病和MDD（抑郁症）之间存在明确关系。

研究表明SSRIs对二型糖尿病的糖尿病指标有有利影响，可降低胰岛素用量。

其中氟西汀可降低HbA1c（糖化血红蛋白）水平，可降低胰岛素的需要量，减轻体重，增加胰岛素敏感性；

除此之外舍曲林也可以降低HbA1c水平；

艾司西酞普兰对改善血糖控制也有积极作用。

一些研究证据提示，长期使用SSRIs可能轻度增加糖尿病的风险，但也有一些证据表明没有影响。

05

性功能障碍和排尿困难

性功能障碍

MDD（抑郁症）和AD（抗抑郁药）本身均可导致性欲、性兴奋以及性高潮障碍。

一般通过性功能障碍的具体性质判断主要原因是MDD还是AD（性功能的基线水平，往往忽略，通过患者的主观回忆确定）。

40～50%患者，在确定诊断前一个月内，就有性欲减退和性唤起问题，但是在服用AD之前，只有15～20%患者有性高潮问题。

一般来说，性功能障碍的患病率和严重程度随着抑郁症严重程度的增加而增加。

性功能障碍患者服用抗抑郁药后，有些患者性功能改善，有些没有变化，而有些则会加重。

SSRIs在AD中引起性功能障碍的比例较高，近似患病率有60～70%（但并不确定是原发还是服用SSRI后引起的）。

可能会影响性反应的各个阶段，其中性欲下降和高潮延迟最常见。

帕罗西汀引起勃起障碍和阴道润滑功能减退的发生率高于其他SSRI药物。

如在临床医生全面评估排除躯体因素，以及社会心理因素后，考虑是服用SSRI引起的性功能障碍，可以考虑减药或换药（可以考虑性功能障碍风险最低的安非他酮）。

排尿困难

SSRIs可通过作用于中枢排尿通路引起尿潴留，但发生率非常低，目前仅见于病例报告。

且绝大多数情况为SSRIs与BZDs（苯二氮卓类药物）或AP（抗精神病药）合用时，这些报告中氟伏沙明多次出现，而氟西汀则少见。

这一类药物引起排尿困难的可能机制为促进尿液储存及影响排空。

06

出血

五羟色胺又称血清素，本身就是一个相对较弱的促血小板凝集因子。

发生血管损伤后，5-HT从血小板释放，促进血管收缩。

五羟色胺转运体（SERT）负责将5-HT摄入血小板内，而SSRIs会抑制这一过程。

因此，SSRIs通过耗竭血小板内5-HT使得血小板凝聚能力下降，从而增加出血风险。

除此之外，SSRI也会增加胃酸分泌，从而刺激胃黏膜，服用此类药物可能增加胃溃疡的风险。

多个数据研究发现，与年龄、性别匹配的对照组相比，服用SSRIs可明显增加因上消化道出血而住院的风险，而在控制年龄、性别和其他药物（阿司匹林、nsaids）的作用后，这种关系仍然成立。

与单独使用SSRIs相比，

联合小剂量的阿司匹林发生上消化道出血的风险至少翻倍，

联合非甾体抗炎药发生消化道出血的风险将近四倍。

联合使用SSRIs和nsaids（非甾体抗炎药）会显著增加抑酸剂的使用。

老年人既往有消化道出血史的患者消化道出血的风险最大。

SSRIs与SERT（五羟色胺转运体）亲和力高，故其致出血风险最高。

既往用过SSRIs的患者发生消化道出血的风险与对照组无明显差异，表明出血与治疗本身有关。

出血不仅限于上消化道，下消化道和子宫出血的发生率也会增高。因此伴有肝硬化或其他内脏出血风险的患者需谨慎使用SSRIs。

围手术期使用SSRIs将会使住院患者的死亡率增加20%，但不能排除是患者本身原因所致。

一项研究发现，在骨科手术期间如服用SSRIs，需要输血的概率为不使用的4倍，这意味着每10个服用SSRIs的患者做手术就会有一个需要输血，这是单独服用nsaids发生出血风险的两倍。

高龄、SSRIs使用、手术、nsaids使用如果同时存在，将会有很大的风险。

在一篇研究中发现，SSRIs会增加乳腺手术过程中出血的风险，所以此文作者建议手术前两周内停用SSRIs。

但另一些专家认为，目前尚缺乏充分的证据支持术前常规停用SSRIs，还需要随机对照试验进一步阐明。

目前来说，SSRIs会增加消化道出血、脑出血及围手术期出血的风险（尤其是骨科手术以及乳腺手术风险最大）；

与SSRIs同时服用阿司匹林、nsaids（非甾体类抗炎药）或抗凝药的患者出血的风险进一步增加；

正在接受nsaids、阿司匹林治疗或既往有颅内出血或消化道出血史的患者尽可能避免使用SSRIs；

如果无法避免使用SSRIs，需要密切监测，可给予ppi（质子泵抑制剂）对胃黏膜进行保护。

07

其他

骨折

多项研究显示，抑郁症本身即可升高骨质疏松风险及降低骨密度，一项近期的META分析显示，AD可显著降低60岁及以上老年患者的腰椎及髋部骨密度。

在使用SSRIs治疗的过程中，发生髋骨骨折的风险增加2.4倍，老年人骨折的风险增加2倍。

一项大规模病例对照研究显示，SSRIs中，高剂量西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀及舍曲林与较高的骨折风险相关。

淤点淤斑

SSRIs可导致其使用时可能出现淤点或瘀斑；

长期暴露于日光下，个别患者可能出现面部、颈部、背部的皮肤反应。

长期使用SSRIs与头发、皮肤及指甲的色素沉着相关。

SSRIs与其他药物相互作用

1.由于其五羟色胺能作用，当与其他五羟色胺能药物合用时，需要注意五羟色胺综合征。

2.可能抑制血小板聚集从而增加出血风险，对上消化道影响明显。当与阿司匹林、nsaids（非甾体抗炎药）合用时这一效应可加重。

3.比其他类型的AD（抗抑郁药）更容易引起低钠血症，可能会加重其他药物（利尿剂等）引起的电解质紊乱。

4.可能会导致骨质减少，因此可能会加重催乳素药物对骨密度的负面影响，并增加患者摔倒受伤的风险。

注：根据大象药物学校讲座整理