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在CRA年会上，香港大学深圳医院的侯素香教授对甲氨蝶呤（MTX）治疗免疫相关性皮肤病专家共识进行了解读。 MTX自从20世纪40年代合成以来，已是治疗类风湿关节炎/银屑病（RA/PsO）的一线药物，并确立了治疗RA的锚定药/金标准药的地位。2021年中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫病专业委员会发表《甲氨蝶呤治疗免疫相关性皮肤病专家共识》。侯教授结合中国共识以及国际上的最新指南从以下4方面详细的解读：1）作用机制-药理以及药代；2）适应证及用法用量；3）不良反应及注意事项；4）特殊人群应用。 适应证及用法用量-银屑病 1）点滴状银屑病：以外用药和光疗为主，不主张系统药物治疗；对于顽固难治的病例，可以小剂量MTX联合光疗，一般剂量为7.5~15mg/周。 2）斑块状银屑病：MTX可作为中重度斑块状银屑病的一线治疗（证据等级2，推荐强度B）。病情严重程度未达到中重度标准，但疾病严重影响患者的身心健康，甚至导致焦虑、抑郁状态；斑块状银屑病皮疹受累面积较小，但对外用药治疗反应抵抗；头皮、面部、手、足、褶皱处（反向性银屑病）等特殊部位受累；剧烈瘙痒，烧灼感等症状严重者，均可系统应用MTX治疗。稳定期斑块状银屑病（为降低MTX引起急性骨髓抑制的风险）建议方案：起始剂量2.5~7.5mg/周，可单次口服或分3次间隔12h口服，治疗剂量每2~4周增加2.5mg，逐渐增加到15~25mg/周，病情控制后至少维持治疗1~2个月再逐渐减量，每4周减2.5mg，直到最小维持剂量。急性期患者（迅速控制病情），可在严密监测血常规/肝肾功能的情况下，以10~15mg/周开始用药。病情复发时可再增加至治疗剂量。对于胃肠道不能耐受或不宜口服者，可皮下注射、肌肉注射或静脉注射。 3）关节病型银屑病：MTX仍是关节病型银屑病的一线选择（证据等级2，推荐强度B）。对于有明确活动性关节受累尤其是中度重度的患者，选择生物制剂越来越多，但MTX仍是常用的一线选择。临床显示，MTX对关节病型银屑病治疗有效，特别是对外周关节炎可与NSAIDs联用，也可与SASP或TNF拮抗剂联用。2019年EULAR关于银屑病关节炎管理的建议中，推荐：对于多发性关节炎患者，应迅速启动csDMARDs，有相关皮肤受累的患者优先选择MTX（建议MTX的初始剂量不低于10~15mg/周；起始剂量疗效不佳时，建议快速增加剂量，8周内达到25~30mg/周；达标且维持至少6个月后，将剂量调整至维持达标的最小剂量）（Ann Rheum Dis 2020）。 银屑病治疗中MTX规范化联合用药：MTX+GC、维生素D3衍生物等外用药可提高疗效；MTX+PUVA/UVB可治疗斑块状银屑病，但注意光毒性风险；MTX+维A酸类药物应谨慎联合，可增加部分疗效，注意肝毒性风险；一般不推荐联合环孢素；MTX可与迄今为止大多数生物制剂联合使用，提高疗效，并减少抗药抗体的产生。 适应证及用法用量-皮肤性红斑狼疮 MTX主要用于皮肤性红斑狼疮经常规药物治疗疗效不佳时作为三线药物（2+C）。 剂量：MTX顿服（10~15mg/周），对于发生炎性关节炎患者，7.5~20mg/周。 难治性皮肤性红斑狼疮：MTX+环孢素（3D）；起始剂量22.5~30mg/周，在2~15个月内逐渐减量至7.5~10mg/周；环孢素起始量每天3mg/kg,13~36个月内逐渐减量至停药。 适应证及用法用量-系统性红斑狼疮（中国及EULAR关于狼疮的指南建议） MTX适用于轻中度非肾脏受累的狼疮患者，可有效改善患者皮肤、关节炎症和整体情况。 中度患者推荐使用GC+羟氯喹治疗。 对于反应性差或GS减量困难的患者推荐加用MTX（2++B），避免在妊娠期使用MTX。 适应证及用法用量-肌炎和皮肌炎（中国及EULAR的指南推荐） 病情严重或单用GS疗效不佳者，建议联合使用MTX等免疫抑制剂（2++B），可改善肌力，降低肌酶水平，加速GS减量有积极作用。 MTX作为GS助减剂：推荐在开始GS治疗时即加用MTX。 对于存在GS禁忌证的患者，MTX可作为一线治疗药物。 初始剂量10~15mg/周，顿服，如治疗2~3个月患者对较低剂量治疗效果不明显，可以2.5mg/周的增量缓慢递增至25mg/周，同时补充叶酸5mg/d。 波尼松联合MTX或CsA治疗新发青少年皮肌炎（1+A）。剂量每周15~20mg/m2；6个月及2年时，联合组比单独波尼松组的临床缓解时间更长，疗效更加显著，泼尼松减量至停药的时间缩短；MTX+GS不良反应的发生率较单用泼尼松组增加，且泼尼松+CsA更显著，但均未出现严重不良反应。 适应证及用法用量-系统性硬化症（中国及EULAR的指南推荐） MTX可用于早期弥散性SSc的皮肤损害（1+A）。 MTX可改善SSc相关皮肤病变进展，但对SSc内脏受累无明确效果。 推荐MTX用于治疗进展期SSc皮损。推荐剂量：口服或肌肉注射10~15mg/周，疗程1年。 适应证及用法用量-自身免疫性大疱病 天疱疮：首选药物是激素，MTX对于辅助控制病情，减少GS累积剂量有明确的的作用（证据等级3）；对于中重度患者在给予规范GS治疗的同时，MTX起始剂量口服10mg/周，间隔12h分服或顿服，酌情加量至15mg/周，不宜超过20mg/周，2~3周后达到较好效果；病情稳定可采用间断服用法：连服8周，停用8周，4年治疗期累积剂量<1.5g。 适应证及用法用量-血管炎（用法见下图）
不良反应及注意事项 MTX的常见不良反应极少危机生命。最常见的是胃肠道反应和肝酶升高，表现为恶心、呕吐、口腔炎、消化道溃疡以及腹泻，大剂量或长期用药可引起肝毒性，肾/肺/神经毒性均罕见，其他还表现为骨髓移植。一旦发生严重的不良反应，24~36h静脉或口服亚叶酸钙10mg/m2，每6h一次，MTX血清浓度降低至10~8µg/L可停用亚叶酸钙；同时大量饮水，碱化尿液；高剂量MTX引起的急性肾损伤可予羧肽酶注射治疗。若需要补充叶酸，服用MTX24h口服5mg叶酸，或MTX治疗前后24h均口服5mg叶酸；服用MTX当天不建议服用叶酸。 注意事项 同时服用NSAIDs以及合并其他造成脱水的疾病，需要注意MTX剂量；MTX与伏立康唑合用时可能会产生严重的关敏反应；MTX应避免与细胞毒性药物、水杨酸盐、四环素类、氯霉素、对氨基苯甲酸；磺胺类药物同时使用，以免增加肝毒性。 长期适应可能增加肺纤维化风险，尤其是合并肝病的患者；英国指南建议用药前检查III型前胶原氨基端肽（P III NP）、肝功能，注意合并脂肪肝、酒精摄入等患者的肝毒性风险。至少每3个月检测肝功能和P III NP（检测P III NP的建议目前仅在应用MTX的银屑病患者有证据支持）。 特殊人群 孕妇和哺乳期妇女：禁用MTX，有生育需要的女性和男性，应停药3个月后生育。 儿童：MTX治疗儿童免疫相关性皮肤病具有一定疗效，且不影响生长或未来生育能力。MTX可用于JIA、儿童红斑狼疮、儿童皮肌炎、儿童局限性硬皮病、幼年银屑病关节炎、维A酸治疗无效的儿童GPP以及儿童中度特应性皮炎等疾病。每周剂量7.5~12.5mg/周，每次最大量不超过25mg，可连用数月或数年。患儿用药期间建议补充叶酸5mg/d(1A)。 老年人：目前研究显示，MTX对老年人的安全性较好。与年轻人相比，老年人肾小球滤过率低，消化道、肺部、血液系统的不良反应发生率更高，其他不良反应无明显差异。MTX治疗老人银屑病患者所需要的剂量相较于年轻人低，用药期间监测肾功能，推荐起始和维持剂量为5~7.5mg/周。 |
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