甲氨蝶呤（MTX）是目前治疗类风湿性关节炎（RA）的主要药物。在日本，甲氨蝶呤于 1999 年首次获准用于治疗成人难治性类风湿性关节炎，推荐剂量为 6-8 毫克/周。2011 年 2 月，甲氨蝶呤被批准作为一线常规合成改善病情抗风湿药（csDMARD）用于成人类风湿性关节炎，最大剂量可达 16 毫克/周。在我国，甲氨蝶呤的常规剂量是10~20mg。然而，近期一项日本全国性的临床试验比较了皮下注射甲氨蝶呤（7.5-15毫克/周）和口服给药，结果表明疗效相似，该试验于2022年9月在日本被批准用于类风湿性关节炎。甲氨蝶呤作为治疗类风湿性关节炎首选的传统合成改变病情抗风湿药物（csDMARDs）。-妊娠；对甲氨蝶呤过敏；严重感染；严重的血液和淋巴疾病，即骨髓增生异常、再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍、过去5年内的淋巴细胞增殖性疾病（LPD），以及严重的白细胞或血小板减少症[白细胞（WBC）计数<3000/μl；血小板计数<50000/μl]；-肝脏疾病患者，包括急性或慢性活动性乙型或丙型病毒性肝炎和肝硬化；-严重肾脏疾病患者，包括需要透析的终末期肾脏疾病和肾小球滤过率 (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2 的严重肾功能受损；-严重呼吸系统疾病患者，诊断为低氧血症（室内空气中 PaO2 <70 Torr）或胸片显示严重肺纤维化；-患有传染病或对传染病易感的患者可能需要适当接种疫苗和/或服用预防药物；-轻度白细胞减少症（3000/μl ≤ WBC < 4000/μl）、血小板减少症（50000/μl ≤血小板 < 100000 /μl）或有药物诱发骨髓紊乱病史的患者应减少甲氨蝶呤治疗剂量；-低白蛋白血症（<3 g/dl）患者也应考虑减少甲氨蝶呤的剂量，因为这些患者容易出现剂量依赖性不良反应，如由于甲氨蝶呤清除延迟而导致的全血细胞减少；-乙型肝炎表面抗原（HBs-Ag）或乙型肝炎病毒（HBV）DNA 检测呈阳性的患者，应在咨询肝病科/胃肠病科医生后，在开始甲氨蝶呤治疗前需接受抗病毒治疗；-丙型肝炎病毒（HCV）抗体（HCV-Ab）检测结果呈阳性的患者应转诊至肝病科/胃肠病科医生，以了解使用甲氨蝶呤治疗的风险和获益；-对于胸片显示可能患有间质性肺炎、慢性阻塞性肺病或非结核分枝杆菌（NTM）感染的患者，应考虑咨询呼吸科医生。此外，由于甲氨蝶呤可能会潴留在第三空间液体中，因此应及时监测有无肿胀性腹水或胸腔积液的患者。为了实行在 6 个月内达到治疗目标的 “靶向治疗”（T2T）策略，日本建议患者将 6-8 毫克/周的甲氨蝶呤作为一开始剂量。一开始剂量还应根据不良事件的风险因素、疾病活动情况和预后不良因素来进行调整。值得注意的是，推荐的甲氨蝶呤剂量为8毫克/周，尤其适用于预后不良的非老年性患者。对于存在多种风险因素的患者，并不建议从每周2毫克的剂量开始。皮下注射甲氨蝶呤应从 7.5 毫克/周开始。在开始使用或剂量增加甲氨蝶呤后，应每 2-4 周对患者进行一次评估，然后在可耐受的情况下，将剂量增加 2 或 4 毫克/周，直至 8-12 周内达到最大目标剂量。尽管甲氨蝶呤的剂量最好可以升级到 16 毫克/周，但由于考虑到日本患者的基线平均剂量，因此主要目标剂量为 10-12 毫克/周。在甲氨蝶呤剂量达到 10-12 毫克/周后，根据每位患者的风险-获益，有几种选择：进一步将甲氨蝶呤剂量升级至 16 毫克/周，或添加其他 csDMARDs、生物制剂DMARDs（bDMARDs）或靶向合成 DMARDs（tsDMARDs）。点击大图查看：甲氨蝶呤在日本类风湿性关节炎患者中的给药路径日本于 2022 年 9 月批准皮下注射甲氨蝶呤（7.5-15 毫克/周）治疗类风湿性关节炎。有研究表明，当剂量大于 15 毫克/周时，某些临床指标会达到一个平稳点，而且与口服甲氨蝶呤相比，当剂量大于 15 毫克/周时，肠外注射甲氨蝶呤的疗效更好，胃肠道不良反应更少。因此，对于口服甲氨蝶呤10-12 毫克/周疗效不佳的类风湿性关节炎患者来说，从口服甲氨蝶呤转为皮下甲氨蝶呤是一种新的选择。与口服 15 毫克/周的甲氨蝶呤相比，皮下注射甲氨蝶呤更为有效。此外，即使剂量为 10 毫克/周，皮下甲氨蝶呤的生物利用度也比口服甲氨蝶呤高 25%，而剂量大于 15 毫克/周时，生物利用度更高。因此，10-15 毫克/周剂量的口服甲氨蝶呤不如皮下甲氨蝶呤有效的原因可能是两种甲氨蝶呤的生物利用度不同。有报道称，口服甲氨蝶呤的生物利用度在单次给药和分次给药≤8 毫克/周时相似，而 25-35 毫克/周剂量的口服甲氨蝶呤在分次给药时的生物利用度优于单次给药。因此，口服甲氨蝶呤的剂量≤8毫克/周时，单次给药是合适的，但也可以选择每12小时分2-3次给药，连续1-2天。当使用 10 毫克/周或更大剂量的口服甲氨蝶呤时，分次给药或改用皮下注射可能有助于减少胃肠道毒性、提高生物利用度。因此，建议对口服甲氨蝶呤不耐受或反应不足的患者使用皮下甲氨蝶呤。从口服转为皮下注射甲氨蝶呤时，推荐剂量如下：- 口服 6 毫克/周改为皮下注射 7.5 毫克/周；
- 口服 8 或 10 毫克/周改为皮下注射 7.5 或 10 毫克/周；
- 口服 12-16 毫克/周改为皮下注射 10 或 12.5 毫克/周；
从口服转为皮下注射甲氨蝶呤后，由于甲氨蝶呤的生物利用度可能会增加，即便口服和皮下注射甲氨蝶呤的剂量相同，也应在开始或剂量增加时进行治疗监测。在接受甲氨蝶呤治疗前，应通过病史采集和体格检查评估类风湿性关节炎和甲氨蝶呤相关不良事件的风险因素。本文总结了2023年日本风湿病学会关于甲氨蝶呤使用和类风湿性关节炎患者管理指南的更新内容，希望该指南的更新能有助于日本乃至全球风湿病学界了解并正确使用甲氨蝶呤。Kameda H, Yamaoka K, Yamanishi Y, et al. Japan College of Rheumatology guidance for the use of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: Secondary publication. Mod Rheumatol. 2023 Oct 11:road098. doi: 10.1093/mr/road098. Epub ahead of print. PMID: 37819199.
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