- 经典抗风湿药甲氨蝶呤的新观念 (2013-12-05 21:39) 转载
《中华内科杂志》2010年10月第49卷第10期
邱茜
杨岫岩
(广州中山大学附属第一医院风湿免疫科)
1948年上市的甲氨蝶呤（MTX）是一个疗效高、价格低廉、安全性好的经典抗风湿药。2010年6月的欧洲抗风湿病联盟（EULAR2010）会议上，以“MTX作为类风湿关节炎（RA）治疗金标准的新途径”和“通过皮下注射MTX获得更好的疗效和更低的副作用”为主题，使MTX成为一个新的热点话题。
一、MTX成为治疗类风湿关节炎的锚定药
近20年来，MTX治疗活动期类风湿关节炎（RA）的作用和地位已被风湿免疫科医生广泛认识并接受，循证医学证据表明，它是一个疗效高、起效快、耐受性好、效益／毒性比令人满意的改善病情的抗风湿药（DMARDs）。在治疗RA的药物中，MTX是一个基础药，近年主张将其作为一个长程治疗药，即定位为治疗RA的锚定药（anchor
drug），其含义是一旦确诊并需要用药时应考虑MTX，除非是有禁忌证，病情得到控制并开始逐渐减药时，先减撤其他药，最后才减撤MTX，除非是发生了MTX相关的副作用。
RA的规范治疗一旦确诊，就应朝着完全缓解的目标进行诱导治疗，即使无法达到完全缓解，也必须控制在低度活动状态，才能防止疾病逐渐发展并致残，这是达标治疗。达标治疗是在循证医学的基础上，将最佳的临床研究证据、医生的临床治疗经验、患者的现状及需求有机地结合起来，个体化制定一个诱导治疗方案，并且在随访治疗中每月评估1次病情活动度和治疗反应，如果连续3个月内病情未朝着缓解或低度活动的目标逐渐改善，应该调整治疗方案，这个过程就称为严密监控。达标治疗需要严密监控治疗过程才能实现。这就是近年RA规范治疗的原则，其中MTX作为锚定药贯穿者RA药物治疗的全过程。
二、MTX皮下注射优于口服
过去几十年普遍认为，两种给药方式具有同等疗效，因此国内外普遍采用口服给药。然而据长期以来笔者的经验认为，在RA诱导治疗阶段，皮下注射MTX的疗效显著优于口服，且副作用更低。
首先，口服MTX的生物利用度个体差异较大，2004年，Hoekstra等[1]在RA患者的研究显示，口服MTX的生物利用度平均值为0.64
(范围0.21～0.96)。在临床疗效方面，2008年初第一个多中心随机双盲对照试验，比较口服和皮下注射MTX治疗RA的疗效显示，皮下注射MTX显著优于口服[2]。在此之前，已有多个临床观察性研究显示，MTX注射给药的疗效显著优于口服。Linde等[3]回顾性随访了212例MTX口服无效或不能耐受副作用而改用肌肉注射的关节炎患者（包括RA、强直性脊柱炎、银屑病关节炎等），54%的患者获得更好的疗效。Wegrzyn等[4]随访143例RA患者，由于暂时断药，肌肉注射MTX改为口服，结果63%的患者晨僵时间延长，71%的患者关节疼痛程度加重。
随着对注射MTX疗效和耐受性优于口服的肯定，近年对口服MTX疗效不佳或不能耐受的患者换为皮下注射的研究迅速增多。Bakker等[5]对口服MTX无效或不能耐受的RA患者，一组改用皮下注射MTX，另一组继续口服MTX，并加用环孢素A，结果显示，改用皮下注射MTX组显著优于口服MTX加环孢素A组。Bharadwaj等[6]对32例口服MTX疗效不佳或不能耐受的患者换为皮下注射后均获得显著疗效，其中有16例原本按照RA治疗指南属于需要接受生物制剂治疗的患者，在转换为皮下注射MTX后不需要使用生物制剂，有5例达到欧洲标准的病情缓解，因此他提出，采用皮下注射MTX可明显减少生物制剂的使用，为患者和医疗保险节省大笔费用。
三．MTX是对RA以外的风湿免疫病也是安全有效的药物
MTX长疗程治疗RA的安全性已被广泛认可，最近Salliot系统分析了88个MTX长期随访的安全性研究，结果显示，在超过12年的随访资料统计中，因副作用导致的撤药率，MTX显著低于柳氮磺吡啶、金制剂、青霉胺，略高于羟氯喹；无证据显示MTX增加感染、淋巴瘤和恶性肿瘤的风险；且MTX还有助于降低RA患者合并心血管病所导致的死亡率
[7]。
在MTX治疗RA用药经验的基础上，近十年来愈来愈多的学者认识到，MTX对其他风湿免疫病也有较好的疗效。笔者认为，MTX对各种需要使用糖皮质激素的自身免疫性炎症病变均有疗效，至少具有激素助减剂的功效。近十几年来，笔者所在医院已将注射MTX作为系统性红斑狼疮、皮肌炎、血管炎等风湿病的常规用药，并获得良好的临床疗效。最近国际儿童关节炎与风湿病研究协作组推荐儿童中重度皮肌炎的3个治疗方案中均包含了MTX，并明确指出其用法为皮下注射，如果没有针剂则改口服[8]。这是国际上第一个将MTX列为非RA风湿免疫病首选药物的治疗方案，也是第一个将皮下注射作为首选的MTX给药方式。
四．自注型MTX将为临床治疗提供便利
随着业界对长程使用MTX治疗风湿病的安全性和必要性的认可，以及注射MTX优于口服MTX被证实。人们希望风湿病患者注射MTX能像糖尿病患者自注胰岛素一样简单方便。最近德国学者对132例RA患者进行了一项自身对照研究，每周1次皮下注射经典浓度的MTX（20mg，2ml）连续3次后，改用每周1次皮下注射高浓度的MTX（20mg，0.4ml）连续3次。结果显示，医护与患者的评价均是高浓度优于经典浓度，研究结束时让患者选择下一步愿意注射哪一种MTX，结果93%的患者选择高浓度的MTX，只有2.3%的患者选择经典浓度的MTX[9]。最近欧洲的药厂（medac
GmbH,
Germany）已经出产了5种规格预装在小注射器内的自注型MTX，分别是0.15ml（7.5mg）、0.2ml（10mg）、0.3ml（15mg）、0.4ml（20mg）、0.5ml（25mg）。希望国内也能生产出类似的自注型MTX，以方便临床用药。
综上所述，价格低廉的经典老药——MTX，不但是治疗RA的长程用药，也将用于治疗多种风湿免疫病。经验和临床研究证据均提示，皮下注射MTX优于口服MTX。自注型MTX的问世，将会使风湿免疫病患者注射MTX像糖尿病患者自注胰岛素一样简单方便。
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