【原】【Org. Lett.】昆工李蓉涛/罗和江：铟(III)催化环化快速构含环丁烷色满并合骨架分子

全文概述

昆明理工大学李蓉涛/罗和江课题组成功发展了通过In(OTf)₃和DDQ催化，5-羟基苯并色烯经邻醌甲醇自由基中间体发生分子内氧化环化反应，以良好至优异的产率得到多种含环丁烷结构的产物的反应。该氧化环化途径显示出对各类基团良好的耐受性，且与苯并色烯具有广泛的兼容性。此外，该方法在克级规模实验中展现出合成含环丁烷结构产物的优异能力，为合成一系列天然产物（如大麻环酚、异欧前胡内酯醇A和榄核杜鹃素A）提供了一种新方法。

研究背景

多环骨架是药物分子中具有独特作用且无可替代的基元结构。其中，与色满骨架并合的含环丁烷结构产物（简称CCFAC）广泛存在于自然界中，并具有显著的生物活性。例如，咔唑生物碱双环马汉宁碱（bicyclomahanimbine）已被证实可通过诱导细胞凋亡和抑制细胞周期来治疗癌症；而从大麻（Cannabis sativa）中分离得到的大麻环酚（Cannabicyclol）则对人体结直肠癌细胞具有抗增殖活性。除此之外，许多其他天然产物也具备生物活性，如可激活磷酸肌醇-3-激酶、抑制酪氨酸激酶1B、具有抗炎和肾保护作用。

图1. 与色烯骨架并合、有生物活性的含环丁烷天然产物 （图片来源：Org. Lett.）

自2000年以来，CCFAC骨架的合成一直是研究热点。2003年，Jin课题组利用低压汞灯合成了罗多道里色满酸A和B（rhododaurichromanic acids A and B）。随后，Yoon等人于2012年开发了一种可见光光催化方法，用于合成大麻奥环酚酸（cannabiorcicyclolic acid），该方法涉及能量转移驱动的[2 + 2]环化反应以构建三环骨架。2007年，Argade课题组发现了酚驱动的分子内热/碱催化[2 + 2]环加成反应。值得注意的是，Lee等人于2014年成功使用对甲苯磺酸（p-TsOH）和三氟乙酸作为布朗斯特酸来促进分子内环加成反应。有趣的是，同年，Hsung等人在合成红菇素A（hongoquercin A）的过程中偶然发现了一条罕见的阳离子[2 + 2]环加成反应路径，进一步推动了CCFAC骨架的合成研究。在此基础上，Lee和唐课题组（12）均报道了利用路易斯酸催化的阳离子[2 + 2]环加成策略来合成CCFAC产物（方案1A）。尽管取得了这些成果，但这些方法在机理上与加斯曼（Gassman）的工作类似，均需使用当量催化剂，而由于环境问题和催化剂相关废弃物，这带来了重大挑战。因此，开发新型、高效的CCFAC骨架合成方法仍需要进一步的发展。

自由基串联环化反应被广泛认为是合成有价值且复杂的多环化合物的有效方法。目前，生成自由基的方法多种多样，包括光催化、电催化以及单电子转移法等。酚自由基具有显著的合成潜力，但对其的研究相对较少。2012年，雷爱文教授课题组开创性地提出了一种氧化自由基（通过酚自由基）交叉偶联方法，其巧妙构思在于利用铁催化酚与烯烃之间的氧化自由基交叉偶联/环化反应来合成二氢苯并呋喃（图2 A），之后他们又进一步提出了铁催化的氧化C–H/C–H交叉偶联反应。直至2016年，周课题组描述了一种酸催化的选择性氧化自由基（通过酚自由基）环化反应，用于合成2-芳基萘并[2,1-b]呋喃。重要的是，这些方法仅使用催化量的铁或路易斯酸，在环境可持续性方面具有显著优势。

因此，受上述研究结果的的启发，作者在此报道一种In(OTf)₃催化的氧化自由基环化策略，用于构建CCFAC骨架。该方法通过邻醌甲醇自由基中间体进行，随后环化得到目标产物（图2C）。 

图2. 研究背景及本课题的设计思路（图片来源：Org. Lett.）

本文亮点

1. 高产率合成含环丁烷产物：通过In(OTf)₃和DDQ催化，5-羟基苯并色烯能以良好至优异的产率生成多种含环丁烷结构的产物。

2. 基团耐受性好且兼容性广：该氧化环化途径对各类基团具有良好的耐受性，且与苯并色烯具有广泛的兼容性，显示出方法的普适性和灵活性。

3. 克级规模合成能力强：该方法在克级规模实验中展现出合成含环丁烷结构产物的优异能力，为大规模合成提供了可能，并为合成一系列天然产物提供了新方法。

（图片来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

该研究围绕大麻色烯 1a 的环化反应展开，探究最佳反应条件以获得高产率的环化产物 2a。通过尝试不同路易斯酸催化剂，发现 In(OTf)₃效果最佳，可使反应产率达 80%。在溶剂筛选中，甲苯表现最佳，且溶剂浓度对反应效率有重要影响。同时，DDQ 作为氧化剂对反应至关重要，同时添加催化剂和氧化剂可显著提高产率，而催化剂和氧化剂用量的改变会影响产率。此外，其他化学氧化剂如对苯醌和氧气效果不佳，还对氯醌、邻氯醌和氟醌进行了系统研究，其中DDQ效果最好。

在已探究的优化条件下，作者进一步探究In(OTf)₃催化的5 - 羟基苯并色烯分子内氧化环化反应的适用范围。如图3所示，当R^₁基团被不同长度的烷基链取代时，反应能够顺利进行，以中等至良好的产率得到目标产物。值得注意的是，正戊基产物（2a）的产率最高，达到了80%。作者通过X射线晶体学分析确定了化合物2a（CCDC编号：2416428）的结构。接下来，作者评估了含有各种取代模式（间位、邻位、对位）的芳基和芳基取代基的适用范围。结果显示，2h - 2p表明吸电子取代基和给电子取代基均适用于该反应。其中，出现了多个高产率的例子：当R^₁基团被苯基和含氟芳基卤化物取代时，作者分别以88%和87%的产率得到了目标产物2h和2o。同时，芳基的对甲氧基取代也获得了中等产率（2p，产率74%）。含有噻吩和呋喃的杂芳基苯并色烯能够得到目标环化产物2q（产率35%）和2r（产率44%）。然而，产率降低可能是由于硫原子或氧原子与催化剂的相互作用产生了毒化效应。此外，当R^₁基团直接被甲氧基取代时，以中等产率（51%的产率）得到了2s。而且，双取代基产物2t也以中等产率（34%的产率）获得。不幸的是，像氟（2u）和甲酸甲酯（2v）这样的吸电子取代基使反应进行缓慢，似乎无法通过氧化途径得到自由基。

图3. 苯并色烯芳基的适用范围（图片来源：Org. Lett.）

受上述结果的启发，作者进一步研究了苯并色烯中色烯取代基的适用范围，结果汇总在图4中。首先，当R²基团被-Me（甲基）、-Et（乙基）和-i-Pr（异丙基）等烷基链取代时，反应能够进行，但产率相对较低，这可能是由于自由基加成过程中电子效应不匹配所致。接下来，当R²被苯基取代时，在标准条件下以31%的产率得到了产物2z。含有环丁烷的高度应变螺环化合物是一种颇具吸引力的产物，但其合成方法相对较少。幸运的是，作者小组在标准条件下成功合成了6/5/4稠合螺环四环骨架产物2aa（产率58%），且具有出色的非对映选择性（ > 20:1 dr）。令人欣喜的是，当R³被苯基取代时，以中等产率（57%的产率）得到了目标产物2ab。此外，末端烯烃（2ac）和吸电子基团（2ad）不适用于该反应。

图4. 苯并色烯的烯烃部分的底物适用范围（图片来源：Org. Lett.）

为验证可能的In(III)催化分子内环化及自由基过程，作者开展了一系列实验来评估潜在的反应机理（图5）。首先，向反应体系中加入TEMPO和BHT这两种自由基捕获剂，以抑制该环化过程。同时，通过高分辨质谱（HRMS）检测到了TEMPO和BHT与5-羟基苯并色烯自由基的捕获加合物产物。此外，当苯并色烯的5-羟基被保护起来（3a）时，在标准条件下反应无法进行。最后，合成了5-羟基四氢色烯衍生物（5a）以进一步探究可能的反应机理，在标准条件下得到了1a（产率为7%）。然而，当催化剂和氧化剂的用量增加到30 mol%时，分别以39%和8%的产率得到了1a和2a。因此，作者推测DDQ首先将5a氧化为1a，随后一部分DDQ和In(OTf)₃协同催化1a生成2a。这些结果初步表明，体系中存在苯并色烯自由基物种。

图5. 机理研究实验（图片来源：Org. Lett.）

为展示该方法的实用性，作者对2a进行了克级规模反应，反应顺利进行，分离产率为73%（图6 ）。鉴于此，作者小组设计了一系列衍生化反应。首先，以72%的产率获得了含有二茂铁基团的酯化产物6a。此外，三唑基团被广泛认为是药物分子中的关键骨架结构。因此，通过点击化学反应，作者以77%的产率合成了目标产物6b。交叉偶联反应作为一种构建C - H键和C - C键的强大策略，在化学合成中得到了广泛应用。结果，作者通过叉偶联方法，以67%的产率构建了C(Ar) - H键偶联的目标产物6c，以81%的产率构建了C(Ar) - C(Ar)键偶联的目标产物6d。受到上述例子的鼓舞，作者试图合成具有CCFAC骨架的天然产物及其类似物，以证明该方法的实用性。令作者欣喜的是，在标准条件下，作者合成了从布氏锥虫（P. brucei）中分离得到的天然产物异二氢白屈菜红碱A（6e）以及从烈香杜鹃（Rhododendron anthopogonoides）中分离得到的天然产物染荷杜鹃碱A（6f）。上述结果证实，这一可靠的方法对于复杂有机分子的合成具有实用性。

图6. 衍生物化及其应用（图片来源：Org. Lett.）

基于上述结果和之前的文献报道，作者提出了该转化反应的一种合理机理（图7）。最初，1a被DDQ氧化生成苯酚自由基I；与此同时，DDQ生成了HDDQ自由基。作为路易斯酸的In(OTf)₃可能通过稳定苯酚自由基II的结构，促进自由基从氧自由基向碳自由基的转移，随后通过协同过程引发自由基分子内环化，构建出环丁烷骨架自由基III。当然，中间体I也可能通过分步过程生成自由基III。最后，自由基中间体III从HDDQ自由基中夺取氢原子，生成目标产物2a和氧化剂DDQ。在没有In(OTf)₃的情况下，反应中实际上并未观察到2a的生成。因此，作者推测In(OTf)₃与氧原子配位，稳定了碳自由基，并提高了邻醌甲基自由基II的活性。

图7. 可能的反应机理（图片来源：Org. Lett.）

总结

综上所述，昆明理工大学李蓉涛/罗和江课题组开发了一种可靠的方法，通过三氟甲磺酸铟催化的5-羟基苯并色烯的自由基氧化环化反应，构建了环丁烷融合的色烯骨架。这一转化提供了一条新的途径，可以借助自由基级联环化反应生成复杂的分子。值得注意的是，该反应在温和条件下即可高效获得目标产物，并且仅需少量三氟甲磺酸铟和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）即可使反应完全进行。目前，该实验室正在进一步探索金属催化的氧化环化反应。

该工作近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c01352.），昆明理工大学生命科学与技术学院李蓉涛教授和罗和江老师为论文共同通讯作者，论文第一作者是昆明理工大学2022级硕士研究生蒋涛同学。（论文作者：Tao Jiang, FuJunyang Wu, Rong Xie, Yu-Lin Che, Hejiang Luo*, Rong-Tao Li*）该工作得到了国家自然科学基金和云南省基础研究基金的支持。

论文信息

Rapid Access to Skeleton of Cyclobutane-Containing Fused With A Chromane through In(III)-Catalyzed Intramolecular Annulation of 5-hydroxy Benzochromene，Tao Jiang, FuJunyang Wu, Rong Xie, Yu-Lin Che, Hejiang Luo*, Rong-Tao Li*

Org. Lett. 2025,  DOI: 10.1021/acs.orglett.5c01352

昆明理工大学资源药物化学重点实验室简介

昆明理工大学资源药物化学重点实验室为校级重点实验室，负责人为李蓉涛教授，团队有10名教师，含4名教授、3名副教授和2名讲师，涉及3个课题组，研究面积773平米，有78台专用仪器设备。实验室聚焦天然药物化学、药物合成与超分子药物化学、资源开发工程三个方向，利用云南资源优势发展药物发现技术，对药用植物和微生物成分分离纯化、结构鉴定，并探索新药研发。目前，已分离制备和鉴定40-50种中草药成分，扩容化合物库，发现新代谢产物，并获多项基金与专利，发表多篇论文。

通讯作者简介

李蓉涛教授，博士，教授，博士生导师，云岭学者，云南省三八红旗手，全国优秀博士学位论文获得者、教育部新世纪优秀人才、云南省中青年学术技术带头人，云南省委联系专家。。1993年本科毕业于西南师范大学（现西南大学）；1996年硕士毕业于中科院昆明植物所；2004年博士毕业于中科院昆明植物所。从事中药和天然药物化学研究，主要为云南民族医药文化资源的挖掘、收集、整理和开发，抗呼吸道病毒和抗肿瘤活性化合物的发现及作用机理，有毒药用植物毒性/活性成分、生物作用靶点及用药安全性研究，寻找抗病毒和抗肿瘤天然药物。获云南省自然科学特等奖1项、云南省自然科学二等奖2项。先后主持NSFC-云南联合重点项目、面上项目等国家自然科学基金9项，霍英东青年教师基金等纵向省部级23项。以第一作者/通信作者身份在Nat. Prod. Rep.、Org. Lett.、Phytochemistry、J. Org. Chem.、J. Agri. Food Chem.、Bioorg. Chem.和Org. Chem. Front.等世界一流期刊上发表学术论文200余篇。

罗和江，博士，昆明理工大学副教授（校聘），硕士生导师，教务办公室主任。2013年6月毕业于楚雄师范学院化生系化学专业（导师：蔡晨波教授），2017年12月毕业于华南理工大学化学与化工学院有机化学专业（导师：祝诗发教授），2022年6月毕业于中山大学药学院药物化学专业 导师：陈新滋院士和邹滔滔教授），2022年8月-今昆明理工大学生命科学与技术学院（第五类高层次引进人才）。主持云南省自然科学基金面上项目2项，参与国家自然科学基金项目1项。研究方向为有机合成方法学（主要集中在卡宾化学）和药物化学生物学。 2023年获得云南省“兴滇英才支持计划”青年人才。以第一作者或通讯在 Angew. Chem. Int. Ed. , Org. Lett. , Chin. J. Chem .等期刊发表10余篇论文，申请发明发明专利5项，授权1项。