 作为天然产品和生物活性分子的活性中间体和亚结构体，最小的环状烷烃—环丙烷，是一类对化学家极具吸引力的分子。可以说，最常见的化学合成方法是在烯烃中加入金属卡宾。尽管有报道称，使用手性金属络合物和工程金属酶可以催化电子无偏烯烃与碳烯化合物的不对称环丙烷化反应。现在，马克斯·普朗克煤炭研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）Chandra Kanta De和Benjamin List团队报告了一种互补的、无金属的、高对映选择性的烯烃与重氮烷烃的环丙烷化反应，该反应采用了不对称反阴离子定向光氧化有机催化技术。作者发现了一种离子对，其特征是一个thioxanthylium光氧化还原阳离子和一个手性imidodiphosphorimidate（IDPi）反阴离子，可催化苯乙烯和脂肪族二烯与重氮化合物的高对映选择性环丙烷化反应。机理研究揭示了对映选择性的波长依赖性，并表明主要催化途径是通过烯烃衍生的自由基阳离子中间体进行的。这种无金属、高对映选择性的有机催化方法是对之前报道的烯烃处理方法的补充。相关研究发表在Nat. Catal.上（DOI：10.1038/s41929-025-01340-7）。 通过重氮化合物向烯烃的金属催化卡宾转移合成环丙烷，是目前发展最好、最普遍的环丙烷化反应之一。Arnold等人于 2013 年报道了该反应的生物催化新自然版本，他们使用了一种经过工程化的细胞色素 P450 酶，该酶可催化苯乙烯与重氮酯的高度非对映和对映选择性环丙烷化反应（Science, 2012, 339, 307–310）。Hartwig小组开发了铱修饰的肌红蛋白，可催化未活化烯烃的环丙烷化反应(Nature, 2016, 534, 534–537)；Keasling小组则描述了一种变体，其中重氮酯和苯乙烯均在细胞内产生(Nature, 2023, 617, 403–408)。虽然生物催化法和过渡金属催化法在概念上有所不同，但它们的共同点都是先形成亲电的金属卡宾化合物，然后再进行实际的烯烃环丙烷化反应（Fig. 1a）。尽管取得了这些进步，但多烯烃底物的区域选择性仍然是一个特别具有挑战性的问题。 作者对设计一种互补的有机催化方法产生了浓厚的兴趣，这种方法不需要金属卡宾的参与，而且可以解决区域选择性问题。以前曾报道过由一个电子吸附基团激活的烯烃的有机催化环丙烷化反应，但电子无偏烯烃的有机催化环丙烷化反应尚不清楚。作者设想了一种催化循环，在这种循环中，烯烃作为自由基阳离子，在单电子转移到与对映纯反阴离子相关的光激发阳离子有机催化剂后被激活。由此产生的高活性open-shell自由基阳离子与对映纯反阴离子形成离子对，并有望与重氮烷烃发生对映选择性碳-碳键形成，同时失去 N₂，生成环丙烷自由基阳离子。从催化剂自由基到该中间体的最后一次单电子转移使阳离子光催化剂再生，并提供所需的环丙烷产物（Fig. 1b）。最近建立的基于自由基阳离子的光氧化催化环丙烷化反应，以及作者自己在通过烯烃衍生自由基阳离子在光氧化催化环加成反应中利用对映纯反阴离子的工作，都为这一设计提供了支持。与概念相关的预期挑战是控制高活性open-shell自由基阳离子中间体的面选择性，并防止重氮烷烃通过光解或从激发态光催化剂的能量转移直接活化为游离卡宾，从而导致外消旋产物。在此，本文报告了一种有机催化烯烃的区域和立体选择性环丙烷化反应，该反应由不对称反阴离子定向光氧化还原催化（ACPC）促成。  （Fig. 1，图片来源：Nat. Catal.） 首先，作者研究了反式茴香脑（1a）和重氮酯2a 在二氯甲烷（CH₂Cl₂）和戊烷（1:1 v/v）混合溶剂中的环丙烷化反应，反应温度为 -100 ℃，绿色光照强度为6 W。作者先用不同限制的imidodiphosphorimidate（IDPi）阴离子交换合成的thioxanthylium三氟甲磺酸酯有机光氧化还原催化剂的反阴离子（Fig. 2）。具有对位叔丁基作为 3,3′ 取代基和trifyl核心的 IDPi 催化剂（IDPi-A）可生成相应的环丙烷化产物，产率适中，对映选择性良好（80:20 er），非对映选择性较差。类似的间联苯 IDPi（IDPi-B）的产率（90%）和对映选择性（90:10 er）均有所提高。使用催化剂 4C，其中IDPi 催化剂的 3,3′ 取代基具有间位取代和对位取代的组合特征，从而进一步提高了对映选择性（95:5 er），其 dr 值约为 3:1。在确定了对映选择性的最佳催化剂之后，作者希望进一步提高非对映选择性。因此，对间、对位取代催化剂进行了广泛评估（Table 1 in SI），发现其中BINOL 的 3,3′-位上的螺环芴基取代适合实现这一目标 (4D-F)。  （Fig. 2，图片来源：Nat. Catal.）  （Table 1 in SI，图片来源：Nat. Catal.） 接下来，在与重氮酯衍生物的反应中，作者对具有不同双键位置和不同环位置取代基的多种烯烃进行了评估（Fig. 3），得到的环丙烷产物具有良好到极佳的产率和对映选择性。此外，这些产物中的大多数还表现出优异的非对映选择性。 在成功开发出烯烃的有机催化环丙烷化反应后，作者想知道催化剂的设计是否也能对含有多种烯烃的底物产生选择性。实验结果表明，利用本文的有机催化剂系统，可以选择性地获得菊酸衍生物3t，且收率高，两种非对映异构体的对映选择性良好，无需过量的二烯。随后，对3t 进行简单水解即可得到菊酸（3u），并保留了对映体选择性（Fig. 3b）。作者进一步探索了非对称共轭二烯和三烯的反应，以良好的产率和对映选择性获得了所需的产物。值得注意的是，不对称共轭二烯生成的产物 3v 具有显著的区域选择性（>20:1 rr）和非对映选择性（>20:1 dr）。作者还发现，一种带有额外烯烃官能团的二烯基质（1w）也适用于环丙烷化反应。即使是与共轭和不对称三烯1x 的反应，也能选择性地生成产物3x（Fig. 3c）。此外，在反应条件下，含有氨基取代芳基、吲哚衍生烯烃、烯醇醚和烯胺的底物仍然没有反应。  （Fig. 3，图片来源：Nat. Catal.） 在反应开发过程中，将催化剂负载量从2.5 mol%降至 0.5 mol%，仍然可以获得高产率的完全转化，但观察到对映选择性略有降低（Fig. 4a）。此外，作者还评估了重氮酯的用量。令人惊讶的是，重氮酯用量的增加也导致了对映选择性的降低（Fig. 4b）。这两项结果都暗示了一种非对映选择性的光化学背景途径。由于这种背景反应可能需要不同的波长，因此作者对不同波长的光进行了探索。事实上，红移与对映选择性的显著提高有关（Fig. 4c）。为了进一步了解这一现象，作者分别用蓝光或黄光照射模型底物 1a 和重氮酯2a。值得注意的是，用黄光照射可提高对映选择性，从蓝光下的80% ee 提高到黄光下的 97% ee。同样，在类似条件下，用黄光而不是蓝光激发烯烃底物 1k 和1l，也观察到了对映选择性的提高（Fig. 4d）。  （Fig. 4，图片来源：Nat. Catal.） 为了揭示这种不寻常的观察结果，作者对重氮酯和光催化剂进行了吸收光谱分析，其中重氮酯2a在397 nm处有最大吸收波长(Fig. 5a)，光催化剂4F在472 nm处有最大吸收波长（Fig. 5b)。由于光催化剂 4F 的吸收带非常宽，因此有机会在不同波长下激发光催化剂并研究相应的发射光谱。光催化剂 4F 在472 nm和较低波长 350 nm被激发。令人惊讶的是，除了通常在 627 nm处的最大发射光谱外，在 350 nm激发下，在 395 nm处检测到另一个最大发射带（Fig. 5c）。有趣的是，重氮酯的吸收带与光催化剂的发射带在较低波长处明显叠加（Fig. 5d），作者因此假设，正是重氮酯的这种较低波长激发模式参与了光化学背景途径。 对各个反应物进行了稳态荧光淬灭实验，以获得Stern–Volmer曲线图，并确定与激发态光催化剂相互作用的试剂。首先在 470 nm波长下激发光催化剂 4F，然后分别用不同量的茴香脑1a 和重氮酯2a 进行淬灭实验。Stern-Volmer 图表明，1a 是荧光淬灭的原因，而2a 在此浓度下几乎没有影响（Fig. 5e）。在350 nm激发下，对光催化剂4F进行了一组单独的稳态荧光猝灭实验，Stern-Volmer图显示2a具有显著的荧光猝灭作用( Fig. 5f )。  （Fig. 5，图片来源：Nat. Catal.） |
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