FDA高纯水检查指南

翻译: Pinky([e-mail]) 校对并解 读: Chank ([e-mail])
个人使用，不用做商业用途！
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高纯水系统检查指南
GUIDE TO INSPECTIONS OF HIGH PURITY WATER SYSTEMS
Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel. The
document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities
for or on any person(s).
注 释： 该文件只 是检查 官和 FDA 职员的 参考资 料。 本 指南不 具法律 约束力 ， 也未 授于任 何人任
何 形式的 特权， 利益或 豁免权 。
This guide discusses, primarily from a microbiological aspect, the review and evaluation of high purity
water systems that are used for the manufacture of drug products and drug substances. It also includes
a review of the design of the various types of systems and some of the problems that have been
associated with these systems. As with other guides, it is not all-inclusive, but provides background
and guidance for the review and evaluation of high purity water systems. The Guide To Inspections of
Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories (May, 1993) provides additional
guidance.
本指南主 要是 从微生物 方面 ，讨论和 评估 了原料药 和制 剂生产中 用到 的高纯水 系统 。本指南 还
核实探讨 了不 同类型的 水系 统设计， 以及 和这些系 统相 关的问题 。像 其它指南 一样 ，本指南 并
非排他性 指南 文件，只 是提 供了高纯 水系 统审核和 评估 的背景信 息和 指导。制 药产 业微生物 实
验室质量 控制 检查指南 （1993 年 5 月） （The Guide To Inspections of Microbiological Pharmaceutical
Quality Control Laboratories (May, 1993) ） 也提供了 相关 的指导信 息。
Chank 解读
的确如此，该指南对于厂家做系统设计和设施设备确认的指导意义并不大。对于厂家制定相关
的运行操作规程和系统维护规程的指导意义也不大。从更加严格的意义来说，对于确立制药用
水的规格标准的借鉴意义也不全面。但是对于那些需要去进行现场审计和检查的检查官或是企
业内部的质量审计人员来说，这个指南却是快速熟悉这个领域，把握这个领域关键的有效捷径。
大家都知道设计到纯水就是和产品的微生物控制相关的，对于使用到水的生产系统来说，水是
引入微生物污染的最大机会，也就是从风险控制的角度来说（虽然这个概念在当时的 FDA 制度
制订当局还不是主要的目标），水系统的微生物学考量的确是该系统最大的风险要素角度。所
以，这个指南的实际应用意义就显而易见了。但是也由于该指南的固有局限性，所以本人建议
相关的人员在全局掌握本指南后，对于所有指南中提到的各个水系统或是水系统的组成单元需
要进行单独的详细地了解，那些信息应该涵盖的内容包括设备，设施，工程设计，使用，运行，
维护以及标准确立的各个环节。参考供应商提供的技术信息和参考行业指南都是很好的途径。
本人针对本指南的解读，思路也是希望可以起到一个索引的作用，让大家可以更多的去思考和
解决实际的问题。

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译者把 “High Purity Water ” 翻译为 “高纯水” 是考虑到本指南涵盖的对象不单单是 Purified Water （纯 化
水） ，还包括了纯度更加高的“WFI ” （注射 用水）等
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I. SYSTEM DESIGN
One of the basic considerations in the design of a system is the type of product that is to be
manufactured. For parenteral products where there is a concern for pyrogens, it is expected that Water
for Injection will be used. This applies to the formulation of products, as well as to the final washing
of components and equipment used in their manufacture. Distillation and Reverse Osmosis (RO)
filtration are the only acceptable methods listed in the USP for producing Water for Injection.
However, in the bulk Pharmaceutical and Biotechnology industries and some foreign companies, Ultra
Filtration (UF) is employed to minimize endotoxins in those drug substances that are administered
parenterally.
1. 系统设计
系统设计 的一 个基本的 考虑 点， 是所生 产 的产品的 类型 。 对 热原有 控 制要求的 非肠 道给药制 剂，
就需要用 到注 射用水。 该原 则适用于 制剂 产品的配 制， 以及生产 中使 用到的直 接接 触产品的 零
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部件和设 备的 最后洗涤 处理 。蒸馏和 反渗 透（RO ）过 滤，是仅 有的 收载于USP 的 可接受的 制
备注射用 水的 方法。然 而， 在原料药 生产 ，生物技 术行 业，以及 一些 国外的工 厂， 超滤（UF ）
的方法， 被用 来降低非 肠道 用药原料 药的 内毒素。
Chank 解读
这里首先明确了一点：设计源于需求。所有的系统设计应该来源于产品的特殊需求，这个也是
FDA 对于设施系统设计确认的一个基本出发点。 任何不符合需求的设计， 即便投入的资金很大，
或是设计得很完美，也是有缺陷的（监管层面来说做得过多也不是好事情，容易让监管当局怀
疑你的能力）。对于企业来说，合理科学的设计可以为企业的日常运作节约成本，提高效益。
对于要求最严格的产品无非是那些有热原控制要求的非肠道给药制剂产品，比如各种注射剂，
大输液产品，无菌产品，水的质量要求是注射用水。这里提及的相关工艺有使用水作为溶剂来
配制，或是直接接触产品的设备清洗，亦或是对制剂组分的直接处置（溶解等）。而 USP 相关
专论只允许使用重蒸水和反渗透水，因为这样处理的水被认为可以有效的去处各种热原物质。
（60 度以上的温度重复加热半小时以上即可破坏热原和内毒素这个是重蒸水可用的机制；对于
反渗透可用于去除热原和内毒素的机制主要是因为反渗透膜的孔径在 0.5-10 纳米的级别，生物
大分子没有可能通过）。但是同时需要注意的是，在 USP 中只允许重蒸水不需要验证，其他方
式（反渗透或超滤加化学方法）都需要验证其有效性。
For some ophthalmic products, such as the ophthalmic irrigating solution, and some inhalation
products, such as Sterile Water for Inhalation, where there are pyrogen specifications, it is expected
that Water for Injection be used in their formulation. However, for most inhalation and ophthalmic
products, purified water is used in their formulation. This also applies to topicals, cosmetics and oral
products.

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请参引具体的 USP<1231> ！
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对于一些 眼科 制剂，比 如眼 科冲洗液 ，和 某些吸入 制剂 ，比如吸 入用 无菌水， 由于 有热原控 制
的规格， 在其 制剂生产 中， 期望使用 注射 用水。然 而， 对大多数 的吸 入制剂和 眼科 制剂的生 产
中，使用 纯化 水就足够 了。 纯化水也 应用 于局部用 药， 外用药和 口服 制剂中。
Chank 解读
可以发现这里的界定性原则是比较宽松的，也没有完全限定死。具体的制剂生产需要用什么水，
是需要参考该制剂的实际用途的。这里需要解释的一点是生产用水和将水作为相关的“制剂”
产品使用的概念是不同的，要求也是不同的。还是回到了水的用途上了。这里建议参考详细的
USP 对于各种制剂的规格要求通则，以及 USP 对于各种水的规格标准要求。
Another design consideration is the temperature of the system. It is recognized that hot (65 - 80oC)
systems are self sanitizing. While the cost of other systems may be less expensive for a company, the
cost of maintenance, testing and potential problems may be greater than the cost of energy saved.
Whether a system is circulating or one-way is also an important design consideration. Obviously,
water in constant motion is less liable to have high levels of contaminant. A one-way water system is
basically a "dead-leg".
另一个设 计的 考虑点就 是系 统的温度 。 目 前公认高 温 （65-80 ℃） 系 统能够自 我消 毒。 虽 然其他
系统的成 本可 能会比高 温系 统低，但 是其 维护成本 ，测 试成本以 及潜 在的问题 会远 远大于其 在
能源上的 节约 成本。系 统是 否是循环 的， 或是单向 的， 也是设计 的一 个重要考 虑点 。很明显 ，
水处于不 断运 动中将不 易有 高水平的 污染 。而单向 水系 统是典型 的“ 死角”。
Chank 解读
这里考虑的要素涵盖了温度和系统的状态。对于有基本常识的人来说，都知道的高温循环系统
是最为安全的系统。国内对于能源是不在乎的，很多这样的系统保温设计不够，其实都是对能
源的浪费。 好的工程设计人员应该在最初的设计和安装的时候就应该考虑高温系统的能源节约，
设计和安装一些保温系统。这里算是提醒，是否可以鼓励制药企业评估一下自己的无菌水系统，
如果开展节能活动，一年下来可以节约多少成本呢？在设计层面，我们更多遇到和关注的问题
还是所谓“死角”问题。也就是是否有回路，是否有未循环的储水罐，是否用到卫生阀门，取
样点的设置是否合理，对于长的回路，回路的压力在各个角落是否合适来确保流速，管道的设
计是否会有静止液体产生（弯管，斜管的角度）。这些在目前的设计考量中，大部分正规的设
计单位和公司都会覆盖到。这里需要提醒的是，在制水单元的“潜在死角”问题。大部分的国
内公司对于回路前的制水单元的控制是不充分的，经常看到的是一级反渗透的后面用到的阀门
是球阀，后面的中间储罐是非循环系统等等。之所以不认为这样的设计是好的设计，是因为这
些环节会给系统增加潜在的生物载量。好的设计应该可以防止任何没有必要的污染，这个概念
应该是所有系统设计人员的基本意识。好的 QA 人员也应该有这样的控制意识。
Finally, and possibly the most important consideration, is the risk assessment or level of quality that is
desired. It should be recognized that different products require different quality waters. Parenterals
require very pure water with no endotoxins. Topical and oral products require less pure water and do
not have a requirement for endotoxins. Even with topical and oral products there are factors that
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dictate different qualities for water. For example, preservatives in antacids are marginally effective, so
more stringent microbial limits have to be set. The quality control department should assess each
product manufactured with the water from their system and determine the microbial action limits
based on the most microbial sensitive product. In lieu of stringent water action limits in the system the
manufacturer can add a microbial reduction step in the manufacturing process for the sensitive drug
product(s).
最后，也 有可 能是最重 要的 一个考虑 点， 就是系统 的风 险评估， 或者 说是水的 预期 的质量水 平。
毋庸置疑， 不 同的产品 生产 ， 会要求不 同 质量的水。 非 肠道用药 的生 产， 要求不 含 热原的很 纯 的
水。 局部用 药 和口服用 制剂 ， 对水的纯 度 要求没有 那么 高， 也没有 对 热原提出 要求 。 即便对局部
用药和口 服用 制剂， 还 有些 因素导致 对水 的质量要 求会 有不同。 比如 ， 抗酸剂 中的 防腐剂效 果会
打折扣 ， 所以 抗酸剂会 有更 加严格的 微生 物限度要 求。 质量控制 部门 需要评估 用到 此水系统 的各
个产品的 实际 情况， 基 于对 微生物最 敏感 产品来设 定微 生物的行 动限 。 若非如 此， 也可以用 其它
控制方法 ，比 如在生产 对微 生物最敏 感的 产品的生 产工 艺中，增 加降 低微生物 水平 的工艺步 骤。
Chank 解读
这里的总结性讨论有点冗长和多余。因为之前的考虑要素已经强调过“设计源于需求”了。有
补充意义的是提出了“行动限”的概念和基本原则。需要考虑系统的“worst case”，并强调了
质量部门在这个环节的重要作用。也就是这个原因，本指南其实不能单独学习和阅读，至少应
该结合 USP<1231>中对于制药用水的基本要求来学习。还必须参考所有 USP 中对于各种水的质
量标准要求。最核心的还是要和你要生产的产品相结合，需要综合评估你设计的系统会涉及的
所有产品物理化学性质，工艺原理以及产品的生物学特性。
总结这个章节，我们在设计一个水系统的时候，基本的思路应该是：
什么产品？规模和规格标准？
什么工艺？工艺特征，要求和限制？
什么成本？如何效价结合？
什么设计？具体的设计原则和技巧
怎么监控？系统的标准如何？
II. SYSTEM VALIDATION
A basic reference used for the validation of high purity water systems is the Parenteral Drug
Association Technical Report No. 4 titled, "Design Concepts for the Validation of a Water for
Injection System."
The introduction provides guidance and states that, "Validation often involves the use of an
appropriate challenge. In this situation, it would be undesirable to introduce microorganisms into an
on-line system; therefore, reliance is placed on periodic testing for microbiological quality and on the
installation of monitoring equipment at specific checkpoints to ensure that the total system is operating
properly and continuously fulfilling its intended function."
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II. 系 统验证
对高纯水 系统 验证的一 个基 本参考指 南 是 PDA 技术 报告 No.4 的 文件， 题 为“ 注射用水 系统 验证
的设计理 念” （"Design Concepts for the Validation of a Water for Injection System." ）。
该文件介 绍中 提供了验 证策 略指导并 申明 ：“ 验证通 常 包括了使 用合 适的挑战 。 但 是在水系 统验
证中，人 为引 入微生物 到一 个在线系 统中 ，是不可 取的 ；更可行 的方 法是在特 殊的 检查点， 安
装监控设 备， 通过定期 的微 生物学检 测来 确保系统 能正 确的运行 ，并 持续的生 产符 合质量要 求
的水。
Chank 解读
严格意义上说，这个 PDA 的早期技术文件采用的还是后发制人的战略，或则是经验性总结
的策略来验证水系统。一个类似的系统验证是病毒的去除性验证，一样的不可能人为添加
病毒到实际系统中去，但是法规部门也好，行业组织也好对于病毒的去除性验证一般都会
要求进行模拟性验证。为什么水系统不能做类似的模拟性验证来对整个系统进行有效的挑
战？这个是值得我们思考的。本指南文件和 PDA 的技术文件都是早期的要求，不知道在新
的更新版本文件中会不会将主动风险控制的概念引入，然后提出这样的模拟挑战试验的要
求。
这里还有几个概念需要引申：如何来定义“特殊的检查点”？ 什么样的监控设备算是合适的设
备？做哪些微生物学检测？定期的概念如何去确认？这些问题的科学回答也就是构成了水系统
验证的主体和核心。在这里我就举个例子，如果你可以把最新的 PTA 技术快速微生物检测仪在
线的安装到你的水系统中去，然后密集取样（这个密集度是相对于以往每天每周每月的概念的，
你可以设置为每两个小时取样一次），然后使用快速微生物检测法（比如核酸检测）来确认系
统中微生物的载量，那么整个系统的受控能力会大大的提升，应对潜在风险的处理效率也会大
大的改观。而在回答什么类别的微生物学检测需要监控的时候，一般的常规做法是监控那些法
定的致病菌，但是实际你的环境中的致病菌你却不去监控。这样的做法可能符合了当地的法规
要求，却是不科学的，也存在着潜在的严重的产品质量风险。至少你应该去预先确认你的环境
中的主要微生物类别，并有针对性地选择微生物学检测方法来监控这些微生物。这在国内的验
证实际操作中是很贫乏的。

In the review of a validation report, or in the validation of a high purity water system, there are several
aspects that should be considered. Documentation should include a description of the system along
with a print. The drawing needs to show all equipment in the system from the water feed to points of
use. It should also show all sampling points and their designations. If a system has no print, it is
usually considered an objectionable condition. The thinking is if there is no print, then how can the
system be validated? How can a quality control manager or microbiologist know where to sample? In
those facilities observed without updated prints, serious problems were identified in these systems.
The print should be compared to the actual system annually to insure its accuracy, to detect unreported
changes and confirm reported changes to the system.
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在审核验 证报 告，或在 验证 高纯水系 统时 ，有几点 是需 要考虑的 。文 件系统中 需要 包括一份 水
系统详细 描述 和系统打 印稿 。图纸中 应该 标出系统 中从 进水到使 用点 的所有的 设备 。还应该 标
出所有的 取样 点及其指 定位 置。 如果 系统 验证时， 没有 打印的图 纸文 件， 通常 是不 能被接受 的。
连打印图 纸都 没有，系 统如 何被验证 呢？ 质量控制 经理 或微生物 分析 员如何知 道在 哪里取样 ？
在那些检 查到 的，没有 更新 的打印稿 图纸 的工厂， 往往 也能发现 水系 统的严重 问题 。打印稿 的
图纸，需 要每 年和实际 的系 统相核对 ，以 确保其正 确， 发现没有 报告 的变更， 以及 确认报告 过
的变更对 系统 的适用性 。
Chank 解读
这基本上是手把手的教你如何审核水系统验证报告了.在实际的审计过程中,的确发现很多
这里提到的这个问题,相关的图纸不全面,不是符合现场的具体情况,不能很好的解释实际的
操作的现象.我想这个问题的根源还是在于日常的监管不严格.
After all the equipment and piping has been verified as installed correctly and working as specified,
the initial phase of the water system validation can begin. During this phase the operational parameters
and the cleaning/ sanitization procedures and frequencies will be developed. Sampling should be daily
after each step in the purification process and at each point of use for two to four weeks. The sampling
procedure for point of use sampling should reflect how the water is to be drawn e.g. if a hose is usually
attached the sample should be taken at the end of the hose. If the SOP calls for the line to be flushed
before use of the water from that point, then the sample is taken after the flush. At the end of the two
to four week time period the firm should have developed its SOPs for operation of the water system.
当所有的 设备 和管道， 确认 正确安装 ，并 按设定要 求运 行后，就 可以 开始水系 统验 证的第一 个
阶段。 在 这个 阶段， 需 要确 定操作参 数， 清洗/ 灭菌的 程序和频 率。 必须在制 水单 元和每个 纯化
水使用点 进行 每天取样,持续 2-4 周 时间 。取样程 序中 ，应参照 实际 使用水的 方法 来规定使 用点
如何取样 ，比 如，使用 点连 有软管的 话， 取样应该 在软 管的末端 。如 果操作规 程中 有规定在 使
用水前应 先冲 洗管道， 那在 这个使用 点取 样的时候 ，也 要在冲洗 后取 样。在 2-4 周 的检查确 认
后，公司 应该 建立水系 统的 操作规程 。
Chank 解读
这个阶段是水系统验证的初始阶段,也是数据收集的起始阶段.一般来说我们建议是执行 4 周
时间,这样可以给第三阶段的取样间隔时间更多点.当然也要参考实际数据的稳定性能.这里
强调了实际使用水的方法就需要在取样的时候尽可能去模拟,这也是对最差情况进行挑战的
思路表现.在实际操作中,很多企业会忽视每个制水单元后的取样和分析,并不会针对每个制
水单元的功能去制订合适的水质标准.这个是需要特别关注的.例如,你如果在系统中设置了
两级 RO,你就要针对每级 RO 设定其出水的水质标准,在第一个阶段就应该去监控一级 RO
出水的水质是否可以达到设计的要求.这个层面的确认类似于设备的性能确认,只不过这个
确认是连续的过程,而不是什么三批数据的概念.根据这个阶段的结果,你也可以比较具体的
了解你的每个单元的实际性能,可以据此修正你的那些设计标准.完善你对这个系统的理解
和控制.从而确认一个相对实际且稳定的水系统运行规程出来了.
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最后还需要提醒的是,最好的情况应该连续监测原水的质量,这样才有了基本线作为对照.而
在后期的验证中,坚持每个月监测一次,这样一年下来就知道了季节对原水质量的影响了.
The second phase of the system validation is to demonstrate that the system will consistently produce
the desired water quality when operated in conformance with the SOPs. The sampling is performed as
in the initial phase and for the same time period. At the end of this phase the data should demonstrate
that the system will consistently produce the desired quality of water.
验证的第 二阶 段，是阐 明系 统按照运 行规 程进行操 作时 ，能持续 的生 产出符合 指定 质量的水 。
取样的程 序和 测试周期 和第 一阶段的 相同 。在这个 阶段 末，收集 的数 据，应该 能表 明系统能 持
续的生产 出符 合指定质 量的 水。
Chank 解读
这个阶段其实是对第一阶段结束后制订的那个运行规程进行确认.这个阶段的数据应该足够
多了,可以在这个基础上去建立系统的行动限或是警告限.如果第一阶段已经建立了这样的
限度,那么可以参考这个阶段的数据进行重新计算后获得新的限度.这样的操作可以在第三
阶段完成后再做一次.也可以在将来系统运行的每年做一次.这样可以对比发现系统的长期
趋势和更加科学现实的反馈系统的状态.
The third phase of validation is designed to demonstrate that when the water system is operated in
accordance with the SOPs over a long period of time it will consistently produce water of the desired
quality. Any variations in the quality of the feedwater that could affect the operation and ultimately the
water quality will be picked up during this phase of the validation. Sampling is performed according to
routine procedures and frequencies. For Water for Injection systems the samples should be taken daily
from a minimum of one point of use, with all points of use tested weekly. The validation of the water
system is completed when the firm has a full years worth of data.
验证的第 三阶 段被设计 来证 明水系统 按照 运行规程 长期 运行后依 然可 以持续生 产出 符合指定 质
量的水。 在这 个阶段的 验证 中, 可以 确认 任何可能 影响 系统运行 和最 终水质好 坏的 原水质量 波
动。取样 方法 和频率按 照常 规运行规 程执 行。对于 注射 用水系统 ，应 该每天至 少取 样测试一 个
使用点， 且 保 证所有使 用点 要每周至 少取 样测试一 次 。 当公司积 累了 一整年的 有价 值的数据 后，
水系统的 验证 方能结束 。
Chank 解读
第三阶段的确认是一个长期的过程.这里仅对注射用水的取样频率作了规范和要求.对于纯
化水,你完全可以参考第一阶段的时间间隔来做规范和要求.比如你第一第二阶段都是做了
四周.那么每个月每个使用点轮到一次就可以了.规范的做法必须在验证方案中起草具体的
时间点安排和取样点安排.这个阶段需要特别关注的是所有的偏差必须真实的记录,连续明
显的趋势必须有相关的调查.相关的制水单元的清洗,消毒和更换对系统的影响要做相关的
评估和讨论.尽可能的去调查任何异常现象,这个对于你将来更好的控制该系统提供了很好
的经验.对于验证结束后建立合理的预防性维护措施有直接的借鉴作用.不要害怕异常,相反
异常可以为你提供一个更加好的机会来了解你的系统.
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While the above validation scheme is not the only way a system can be validated, it contains the
necessary elements for validation of a water system. First, there must be data to support the SOPs.
Second, there must be data demonstrating that the SOPs are valid and that the system is capable of
consistently producing water that meets the desired specifications. Finally, there must be data to
demonstrate that seasonal variations in the feedwater do not adversely affect the operation of the
system or the water quality.
虽然以上 验证 计划不是 水系 统验证的 唯一 方法, 但 是它 涵盖了水 系统 验证必须 要素 。 首先， 必须
有数据支 持你 的运行规 程。 其次，必 须有 数据证明 ，运 行规程的 有效 性以及系 统能 持续的生 产
出符合指 定质 量的水。 最后 ，必须有 数据 证明原水 的季 节性波动 不会 对系统的 运行 ，和水的 质
量产生负 面的 影响。
Chank 解读
这段话总结了 FDA 对于任何水系统验证的关注点,规程和标准的来历,已建立规程和标准的
有效性,以及规程和标准在现实环境下的耐受性. 这个其实给你采用其他的方法去做验证提
供了一个依据.最为现实和有效的例子是: 如果同一个企业之前做过一个水系统完整的验证,
如果现在建立一个类似的系统,那么相关的第一个阶段的工作或许就可以不做,直接参考早
先系统的数据和设计来建立新系统的运行操作规程和标准,在第三阶段,也可以减少取样频
率,而是人为的选择那些原水质量最差的季节做重点地监控.这样对整个企业的长期运营成
本将是有利有效的降低.当然前提是你有办法证明你的措施的合理性以及你历史数据的完整
性.当然,目前的 PAT 技术应用越来越广,如果你可以应用这些新的技术手段,同时根据这些手
段对验证方法进行调整,只要符合以上三个原则,FDA 当然也不会反对.
The last part of the validation is the compilation of the data, with any conclusions into the final report.
The final validation report must be signed by the appropriate people responsible for operation and
quality assurance of the water system.
A typical problem that occurs is the failure of operating procedures to preclude contamination of the
system with non-sterile air remaining in a pipe after drainage. In a system illustrated as in Figure 1,
(below) a typical problem occurs when a washer or hose connection is flushed and then drained at the
end of the operation. After draining, this valve (the second off of the system) is closed. If on the next
day or start-up of the operation the primary valve off of the circulating system is opened, then the
non-sterile air remaining in the pipe after drainage would contaminate the system. The solution is to
provide for operational procedures that provide for opening the secondary valve before the primary
valve to flush the pipe prior to use.
验证的最 后一 部分， 就是 对 数据的汇 总编 辑， 并在最 终 的报告中 下结 论。 最终的 验 证报告， 必须
由负责水 系统 运行和质 量保 证的适当 的人 签字批准 。
会发生的 典型 问题是系 统的 运行规程 不能 有效的避 免系 统被排水 后残 留在管道 中的 非无菌空 气
污染。 在图-1 系统中， 当 清 洗机或软 管在 冲洗运行 操作 结束后, 排 空 ， 潜在的问 题 就产生了。 远
离回路的 阀门 可能也在 排空 水后被关 闭， 等到第 2 天或 下次系统 启动 的时候 ， 靠近 回路系统 的阀
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门先打开 的话 ， 排空 后留在 管道内的 非无 菌气体就 会污 染整个系 统。 解决该问 题的 方法就是 在操
作程序中 规定 打开靠近 回路 系统的阀 门之 前， 必 须先打 开远离回 路的 阀门， 这样在 使用前就 能冲
洗管道。

Chank 解读
这里的例子可以泛指任何软管连接出来的系统,如果有两个阀门的时候都必须注意的.如果远
离回路的阀门不关闭,靠近回路的阀门关闭(靠近回路的阀门必须关闭,否则就是典型的死角
了), 这个系统没有大的问题.但是由于大多数的情况下,制剂清洗机器为了保证清洗机本身的
干净,会在使用后把阀门关闭.这样就有了这个例子的情况了,一定要有书面的规程确保靠近
回路的阀门被首先打开,否则这个管道或是空间内的无菌空气就会污染系统了.形成了一个暂
时性的死角.
这个例子主要说明一个问题：需要根据实际设计来考虑潜在的污染风险，如果设计和硬件上
没有办法修正，就可以考虑在实际操作和文件上去规范标准操作，来避免潜在的风险．
对于系统的验证，其实也是对这些＂软性＂要求的确认和考量．这样制订的规程才有现实的
操作意义．
在现实的审计中，需要关注的就是这样的＂软性＂要求和操作，搞清楚工厂这样操作的目的
和潜在的问题．对于一个好的审核人员来说，他也要善长发现这样的关键操作和关键点．

Another major consideration in the validation of high purity water systems is the acceptance criteria.
Consistent results throughout the system over a period of time constitute the primary element.
高纯水系 统验 证的另一 个主 要考虑的 问题 ，就是可 接受 标准。在 一段 时间内得 到一 致的检测 结
果，是系 统验 证首要的 因素 。
Chank 解读
这里一句话，可以做的工作却不少．可以参考产品年度质量审核的方法，应用各种统计学
手段来分析验证中获得的数据，并对其受控范围，变化趋势，和异常数据点进行讨论和分
析，这些都可以提升对系统的认识和系统的稳定性维护．
这里需要强调的是水的可接受标准不单单是本指南重点考虑的微生物指标,还必须考虑其他
的物理指标.要知道不同地域,比如在上海,自来水的含氯量肯定超标的,你的水系统是否可以
有效地去除这些过多的氯离子?不同季节,自来水的离子含量,微生物载量也是不同的,你的系
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统是否可以承受这样的挑战?RO 也好,离子树脂也好是否要根据季节进行清洗频率的变化?
所以那些看似简单的质量要求,PH 阿,电导率阿,有机总炭阿,等等都需要考虑.这些不是本指
南的重点考量,但是在实际的规格标准中是需要仔细考虑的,并有书面的文件支持,日常的检
测也必须涵盖这些项目.
最后,总结一下这个部分的精华,注意其中注射用水是本指南的建议,纯化水项是笔者自己的
建议:
阶段 注射用水 纯化水
第一阶段 2-4 周 4周
每天每点全检 每天每点全检
为系统运行确立规程和标准 为系统运行确立规程和标准
第二阶段 2-4 周 4周
每天每点全检 每周每点全检
确认已建立的系统运行规程和标准 确认已建立的系统运行规程和标准
第三阶段 一年时间 一年时间
每天至少一点全检, 每月每点全检
每点至少一周一次全检 确认长时间运行以及季节对系统稳
定性的挑战
确认长时间运行以及季节对系统稳
定性的挑战

III. MICROBIAL LIMITS
III．微 生物限 度
Water For Injection Systems
Regarding microbiological results, for Water For Injection, it is expected that they be essentially
sterile. Since sampling frequently is performed in non-sterile areas and is not truly aseptic, occasional
low level counts due to sampling errors may occur. Agency policy, is that less than 10 CFU/100ml is
an acceptable action limit. None of the limits for water are pass/fail limits. All limits are action limits.
When action limits are exceeded the firm must investigate the cause of the problem, take action to
correct the problem and assess the impact of the microbial contamination on products manufactured
with the water and document the results of their investigation.
注射用水 系统
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对注射用 水的 微生物检 测结 果的要求 ，是 期望能够 无菌 的。但是 经常 会在非无 菌区 域取样， 所
以实际上 不可 能是真实 的无 菌，偶尔 会由 于取样时 的污 染导致发 现低 水平的菌 落数 。药政当 局
的政策接 受低 于 10CFU/100 毫 升这样 的 行动限. 对 于 注射用水 而言, 无所谓 合格 或是不合 格的 限
度, 在这 里只 有一个行 动限 的控制。 当超 出行动限 时， 公司应该 调查 问题的产 生原 因， 采取 措施
纠正问题 ，并 评估用此 水生 产的产品 的微 生物污染 问题 ，记录调 查结 果。
With regard to sample size, 100 - 300 mL is preferred when sampling Water for Injection systems.
Sample volumes less than 100 mL are unacceptable.
The real concern in WFI is endotoxins. Because WFI can pass the LAL endotoxin test and still fail the
above microbial action limit, it is important to monitor WFI systems for both endotoxins and
microorganisms.
关于取样 量， 对注射用 水来 说，100-300ml 是适宜的 。 取样量低 于 100ml 是不能 接受的。
对注射用 水 （WFI） 来说， 真正关心 的问 题是内毒 素。 因为有时 候 WFI 的内 毒素 LAL 合格， 但
微生物还 是超 出了行动 限。 同时监 控 WFI 系 统的内 毒 素水平和 微生 物限度很 重要 。
Chank 解读
这里的规定确认了测试的取样量以及注射用水的行动限标准。在实际的操作中还需要注意
的是微生物限度试验也好，无菌测试也好，从取样到最后出结果都需要 3 天以上的时间，
这个期间，你的水可能已经用于多个批号的生产了。所以比较理智的做法是用内毒素的测
试结果（一般从取样到分析结果出来不会超过 40 分钟）来初步判断水质的好坏，如果一旦
发现内毒素测试的结果异常，立刻密集取样（所谓密集，也就是说不能每天才取一个样了，
需要小时程度的取样确认了！ ） ，观测内毒素测试结果的变化情况，同时告知生产部门，注
意使用水的批号。
Purified Water Systems
For purified water systems, microbiological specifications are not as clear. USP XXII specifications,
that it complies with federal Environmental Protection Agency regulations for drinking water, are
recognized as being minimal specifications. There have been attempts by some to establish meaningful
microbiological specifications for purified water. The CFTA proposed a specification of not more than
500 organisms per ml. The USP XXII has an action guideline of not greater than 100 organisms per ml.
Although microbiological specifications have been discussed, none (other than EPA standards) have
been established. Agency policy is that any action limit over 100 CFU/mL for a purified water system
is unacceptable.
纯化水系 统
对纯化水 系统 来说，微 生物 的限度规 格就 不那么明 确了 。USP XXII 规格中， 规定 了符合联 邦环
境保护局 法规 的饮用水 要求 ，被认为 是最 低的标准 。有 些机构曾 试图 对纯化水 建立 有意义的 微
3
生物限度 。CFTA(Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association ，化妆 品香水协 会) 建议的规 格标

3
目前这个组织叫做“The Personal Care Products Council ” ，参 考www.personalcarecouncil.org/
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准是 1ml 中不 超过 500 个微 生物。USP XXII 有一 个指 南是 1ml 中不 超过 100 个微 生物。尽 管大
家都对微 生物 规格做了 讨论 ，还是没 有建 立一个标 准（ 除了EPA标准）(EPA 即Environmental
Protection Agency) 。 药政当 局的策略 是， 行动限超 过 100CFU/ml 的 纯化水系 统， 都是不可 接受
的。
The purpose of establishing any action limit or level is to assure that the water system is under control.
Any action limit established will depend upon the overall purified water system and further processing
of the finished product and its use. For example, purified water used to manufacture drug products by
cold processing should be free of objectionable organisms. We have defined "objectionable
organisms" as any organisms that can cause infections when the drug product is used as directed or
any organism capable of growth in the drug product. As pointed out in the Guide to Inspections of
Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories, the specific contaminant, rather than
the number is generally more significant.
建立行动 限的 目的，是 确保 水系统运 行在 监控下。 任何 行动限的 建立 ，是基于 整个 纯化水系 统
和制剂的 后续 工艺以及 它的 最终用途 。比 如，制剂 的生 产有冷工 艺的 ，所用到 的纯 化水应该 不
含有害微 生物 。我们定 义“ 有害微生 物” 如下：如 果使 用了该制 剂产 品会导致 感染 的任何微 生物
或可以在 制剂 产品中生 产繁 殖的任何 微生 物。正如 在” 制药行业 微生 物质量控 制实 验室检查 指
南” 中指出 的 ，特殊污 染微 生物种类 ，通 常比微生 物个 数更重要 。
Organisms exist in a water system either as free floating in the water or attached to the walls of the
pipes and tanks. When they are attached to the walls they are known as biofilm, which continuously
slough off organisms. Thus, contamination is not uniformly distributed in a system and the sample
may not be representative of the type and level of contamination. A count of 10 CFU/mL in one
sample and 100 or even 1000 CFU/mL in a subsequent sample would not be unrealistic.
存在于水 系统 中的微生 物， 或是悬浮 在水 中，或是 附着 在管道壁 和储 罐壁。当 附着 在壁上时 ，
就形成了 细菌 生物膜， 会不 断的脱落 微生 物。因此 ，污 染情况不 是均 匀的分散 在系 统中，取 样
也不能代 表系 统污染的 类型 和水平。 一个 样品中检 测 出 10CFU/ml ， 而在后 来的 样品中检 出 100
甚至 1000CFU/ml ，也不是 不可能的 。



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Thus, in establishing the level of contamination allowed in a high purity water system used in the
manufacture of a non-sterile product requires an understanding of the use of the product, the
formulation (preservative system) and manufacturing process. For example, antacids, which do not
have an effective preservative system, require an action limit below the 100 CFU/mL maximum.
因此， 要建 立 非无菌药 品生 产所用的 高纯 水系统的 可接 受的微生 物限 度水平 ， 要 对 产品的用 途，
剂型（防 腐剂 体系）和 制造 工艺有好 的理 解。比如 ，抗 酸剂体系 中， 由于缺乏 有效 的防腐剂 体
系，建立 的行 动限应该 在最 大值 100CFU/ml 以下。
The USP gives some guidance in their monograph on Microbiological Attributes of Non-Sterile
Products. It points out that, "The significance of microorganisms in non-sterile pharmaceutical
products should be evaluated in terms of the use of the product, the nature of the product, and the
potential harm to the user." Thus, not just the indicator organisms listed in some of the specific
monographs present problems. It is up to each manufacturer to evaluate their product, the way it is
manufactured, and establish an acceptable action level of contamination, not to exceed the maximum,
for the water system, based on the highest risk product manufactured with the water.
USP 在专 论中 ，针对非 无菌 产品的微 生物 特性提出 了指 南。专论 中指 出，在非 无菌 产品中的 微
生物控制 限度 ，应该按 照产 品的使用 途径 ，产品特 性， 和对使用 者潜 在的危害 去评 价。因此 ，
并不仅仅 是有 些专论中 列出 的指标微 生物 会带来问 题。 每个工厂 应该 自己评价 自己 的产品和 产
品制造的 方法 ，基于用 到此 水系统的 风险 最高的产 品， 来建立可 接受 的行动限 ，不 要超过行 动
限最大值 ， 即 100CFU/ml.
Chank 解读
这个部分很有意思的是主要以下的问题：
1． 纯化水的取样量多少合适？还是 100-300 毫升取样量？这样的话，数菌的时候岂不是要
晕死了？怎么操作好呢？
2． 怎么防止管道内的生物膜？怎么进行有效的管道消毒？
3． 怎么确认环境中的有害微生物？需要做 DMF 鉴别？还是做组织学观测？
4． 我怎么去了解我的产品配方是否有对微生物检测有影响呢？需要怎么了解呢？
5． 这里的行动限和规格标准是否是一个概念，如果是，是不是算是 OOS 或是偏差了？需
要采取那些后续措施？
6． 这里怎么又不提内毒素了呢？难道内毒素对于纯化水不要求？
这里我就不详细去解答这些问题了，感兴趣的朋友去思考思考，找点资料出来。
IV. WATER FOR INJECTION SYSTEMS
In the review and evaluation of Water For Injection systems, there are several concerns.
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Pretreatment of feedwater is recommended by most manufacturers of distillation equipment and is
definitely required for RO units. The incoming feedwater quality may fluctuate during the life of the
system depending upon seasonal variations and other external factors beyond the control of the
pharmaceutical facility. For example, in the spring (at least in the N.E.), increases in gram negative
organisms have been known. Also, new construction or fires can cause a depletion of water stores in
old mains which can cause an influx of heavily contaminated water of a different flora.
IV ．注射用 水系 统（WFI ）
在审核和 评 估 WFI 系统 时，有几 个考 虑点。
对大多数 蒸馏 设备生产 厂家 来说，原 水进 行预处理 都是 推荐的行 为， 尤其一定 会推 荐使用反 渗
透单元来 预处 理原水。 原水 的质量在 整个 系统生命 周期 内会受到 季节 变化和其 他外 界因素（ 这
些因素是 不受 制药厂控 制的 ）的影响 。比 如，在春 季（ 至少在美 国东 北部地区 ）， 原水中的 格
兰氏阴性 菌就 会增加。 另外 ，新的建 造物 或是火灾 ，会 导致老管 道中 的水枯竭 ，然 后导致被 不
同细菌群 落高 度污染的 水涌 入进来。 这些 都会对原 水质 量发生大 的影 响.
A water system should be designed to operate within these anticipated extremes. Obviously, the only
way to know the extremes is to periodically monitor feedwater. If the feedwater is from a municipal
water system, reports from the municipality testing can be used in lieu of in-house testing.
水系统必 须设 计在这些 可预 期的极端 条件 下正常运 行。 明显的， 获悉 极限条件 的唯 一方法， 就
是定期监 控原 水质量。 如果 原水来自 于城 市供水系 统， 可以用城 市当 局的检测 报告 ，替代工 厂
内部的检 测。
Chank 解读
这点我在前面讨论过了,但是说实话,本指南就这点单独列在这个目录下不合适,我一直怀疑是题
目搞错了,应该叫做”水系统的原水”才对!
V. STILL
Figures 3-5 represent a typical basic diagram of a WFI system. Most of the new systems now use
multi-effect stills. In some of the facilities, there has been evidence of endotoxin contamination. In one
system this occurred, due to malfunction of the feedwater valve and level control in the still which
resulted in droplets of feedwater being carried over in the distillate.
V ．蒸馏 器
图 3 至图 5 代表了 WFI 系统的典 型图 表。 现 在很多 新的系统 都使 用了多效 蒸馏 器。 在 一些设 施
中也有发 现内 毒素污染 的情 况。主要 是由 于进水阀 的故 障和蒸馏 器的 水平控制 不好 导致进水 的
水滴被带 入到 蒸馏水中 。
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In another system with endotoxin problems, it was noted that there was approximately 50 liters of WFI
in the condenser at the start-up. Since this water could lie in the condenser for up to several days (i.e.,
over the weekend), it was believed that this was the reason for unacceptable levels of endotoxins.
在存在内 毒素 问题的另 一个 系统中， 在系 统启动的 时候 ，大约 有 50L 的 WFI 存在 于冷凝器 中，
由于这些 水会 在冷凝器 中存 在多日 （ 比如 经过一个 周末 ） ， 这就 解释 了为什么 内毒 素水平超 标。
More common, however, is the failure to adequately treat feedwater to reduce levels of endotoxins.
Many of the still fabricators will only guarantee a 2.5 log to 3 log reduction in the endotoxin content.
Therefore, it is not surprising that in systems where the feedwater occasionally spikes to 250 EU/ml,
unacceptable levels of endotoxins may occasionally appear in the distillate (WFI). For example,
recently three new stills, including two multi-effect, were found to be periodically yielding WFI with
levels greater than .25 EU/ml. Pretreatment systems for the stills included only deionization systems
with no UF, RO or distillation. Unless a firm has a satisfactory pretreatment system, it would be
extremely difficult for them to demonstrate that the system is validated.
然而，更 普遍 的一个原 因， 是减少进 水的 内毒素的 处理 措施不适 当。 很多蒸馏 器的 制造商， 只
能保证 2.5log 到 3log 的内 毒素消除 量。 因此， 当有时 系统原水 的内 毒素水平 达 到 250EU/ml 时，
导致在得 到的 蒸馏水（WFI ）中的内 毒素 水平不能 接受 。比如， 在最 近检查中 ，我 们发现有 三
个蒸馏器 系统 ，包括两 个多 效蒸馏器 系统 ，定期检 测其 所制得的 注射 用水的内 毒素 水平都超 过
0.25EU/ml 。 蒸馏器的 预处 理系统中 只是 去离子水 系统 ，并不包 括超 滤、反渗 透或 蒸馏。所 以，
除非公司 有满 意的预处 理系 统，不然 很难 证明该系 统是 经验证的 。
The above examples of problems with distillation units used to produce WFI, point to problems with
maintenance of the equipment or improper operation of the system indicating that the system has not
been properly validated or that the initial validation is no longer valid. If you see these types of
problems you should look very closely at the system design, any changes that have been made to the
system, the validation report and the routine test data to determine if the system is operating in a state
of control.
上述利用 蒸馏 单元制备 注射 用水例子 中的 问题，说 明设 备没有良 好的 维护，或 系统 的操作不 适
当，也说 明了 该水系统 没有 恰当的验 证过 ，或者起 始的 验证状态 不再 有效。如 果你 发现这些 问
题，你应 该进 一步检查 系统 的设计， 系统 所做的任 何变 更，验证 报告 以及常规 监控 的数据， 以
确证系统 是否 在可控的 状态 下运行。
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Typically, conductivity meters are used on water systems to monitor chemical quality and have no
meaning regarding microbiological quality.
电导率监 测是 水系统中 用于 监控水的 化学 质量的典 型仪 器，对微 生物 质量毫无 意义 。
Figures 3-5 also show petcocks or small sampling ports between each piece of equipment, such as
after the still and before the holding tank. These are in the system to isolate major pieces of equipment.
This is necessary for the qualification of the equipment and for the investigation of any problems
which might occur.
图 3 到图 5 也 显示了在 各设 备间的小 活栓 或小取样 口， 比如在蒸 馏器 后注射用 水储 罐前的取 样
口，这些 是分 隔系统中 主要 设备的连 接点 。在设备 确认 的时候是 需要 考虑的， 当问 题发生做 调
查的时候 ，也 是需要考 虑的 环节。
Chank 解读
蒸馏器的主要考查点是：进水处理环节，蒸馏器本身的设计环节，设备维护环节，设备变更情
况，设备附属（消毒，清洗，取样等）的部件环节。
这个思路其实是用于以下所有的制水设备单元的管理。
VI. HEAT EXCHANGERS
One principal component of the still is the heat exchanger. Because of the similar ionic quality of
distilled and deionized water, conductivity meters cannot be used to monitor microbiological quality.
Positive pressure such as in vapor compression or double tubesheet design should be employed to
prevent possible feedwater to distillate contamination in a leaky heat exchanger.
VI ．热交换 器
蒸馏系统 一个 主要的部 件是 热交换器 。由 于蒸馏水 和去 离子水的 离子 质量接近 ，电 导仪不能 被
用来监测 水系 统的微生 物质 量。可以 采用 水蒸汽中 的正 压，或双 管板 设计，来 防止 在热交换 器
渗漏的时 候， 进水滴落 到蒸 馏水中导 致污 染。
An FDA Inspectors Technical Guide with the subject of "Heat Exchangers to Avoid Contamination"
discusses the design and potential problems associated with heat exchangers. The guide points out that
there are two methods for preventing contamination by leakage. One is to provide gauges to constantly
monitor pressure differentials to ensure that the higher pressure is always on the clean fluid side. The
other is to utilize the double-tubesheet type of heat exchanger.
FDA 检 查人 员技术指 南“ 热交货器 防止 污染指南” 中 讨论了热 交货 器的设计 以及 由此带来 的潜 在
问题。指 南指 出有两种 方法 可以阻止 渗漏 带来的污 染。 一种是用 仪表 持续的监 控压 差确保在 洁
净流这边 始终 保持更高 的压 力，另一 种方 法就是利 用双 管板的热 交换 器。
In some systems, heat exchangers are utilized to cool water at use points. For the most part, cooling
water is not circulated through them when not in use. In a few situations, pinholes formed in the tubing
after they were drained (on the cooling water side) and not in use. It was determined that a small
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amount of moisture remaining in the tubes when combined with air caused a corrosion of the stainless
steel tubes on the cooling water side. Thus, it is recommended that when not in use, heat exchangers
not be drained of the cooling water.
在一些系 统中 ，热交换 器被 用来冷却 使用 点的水。 在多 数情况下 ，冷 却水不使 用的 时候，是 不
进入循环 的。 在一些情 况下 ，在热交 换器 排空（在 冷却 水的一侧 ）后 ，不使用 期间 会在管道 上
形成小孔 。原 因就是因 为排 空后，少 量的 湿气依然 存在 于管道中 ，和 空气接触 ，会 导致冷却 水
一侧的不 锈钢 管腐蚀。 因此 ，建议在 不用 的时候， 不要 排空热交 换器 的冷却水 。
Chank 解读
这种很具体的意见本身很重要，就是说你的热交换器需要保持正压，避免排空，并对其原因作
了解释。但是由于产业的发展，可能你实际检查或是生产中遇到的不是这个类型的设备了，你
怎么办？向设备供应商拿来具体的图纸吧，看看其原理和结构吧，用常识去判断是否会在使用
期间和不使用期间对整个系统的影响如何。
VII. HOLDING TANK
In hot systems, temperature is usually maintained by applying heat to a jacketed holding tank or by
placing a heat exchanger in the line prior to an insulated holding tank.
VII. 储罐
在热的水 系统 中，通常 温度 是通过加 热储 罐的夹套 来维 持的，或 者是 在绝缘储 罐前 安装一个 热
交换器。
The one component of the holding tank that generates the most discussion is the vent filter. It is
expected that there be some program for integrity testing this filter to assure that it is intact. Typically,
filters are now jacketed to prevent condensate or water from blocking the hydrophobic vent filter. If
this occurs (the vent filter becomes blocked), possibly either the filter will rupture or the tank will
collapse. There are methods for integrity testing of vent filters in place.
储罐组件 中， 讨论最多 的是 呼吸器的 问题 ，这里， 期望 工厂有程 序做 呼吸器的 完整 性测试以 确
保它的完 整性 。现在典 型的 呼吸器装 有夹 套以防止 冷凝 物或水阻 塞了 疏水的呼 吸器 。如果呼 吸
器被阻塞 ，可 能会导致 呼吸 器破裂， 或者 储罐爆破 。现 场必须有 呼吸 器的完整 性测 试方法。
It is expected, therefore, that the vent filter be located in a position on the holding tank where it is
readily accessible.
另外，呼 吸器 是应该装 在储 罐上人能 接触 到的位置 。
Just because a WFI system is relatively new and distillation is employed, it is not problem-free. In an
inspection of a manufacturer of parenterals, a system fabricated in 1984 was observed. Refer to Figure
6. While the system may appear somewhat complex on the initial review, it was found to be relatively
simple. Figure 7 is a schematic of the system. The observations at the conclusion of the inspection of
this manufacturer included, "Operational procedures for the Water For Injection system failed to
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provide for periodic complete flushing or draining. The system was also open to the atmosphere and
room environment. Compounding equipment consisted of non-sealed, open tanks with lids. The Water
for Injection holding tank was also not sealed and was never sampled for endotoxins." Because of
these and other comments, the firm recalled several products and discontinued operations.
由于注射 用水 系统相对 较新 ， 又引入 了蒸 馏， 不可 能不 存在问题 的。1984 年 在审 计一个生 产非
肠道用药 的工 厂时，就 发现 了一个系 统的 造假行为 。参 照图 6 ，系 统 初看起来 有些 复杂，其 实
可以发现 相对 简单的。 图 7 是这个系 统的 示意图， 审计 工厂时判 定的 缺陷是“ 注 射 用水系统 的操
作程序， 不能 说明做了 周期 性的彻底 清洗 和排空。 该系 统还对大 气和 室内环静 敞开 。组合设 备
没有密封， 储 罐的盖子 也打 开了。 注射 用 水的储罐 也不 密封， 而且 从 来未曾取 样做 内毒素检 测。 ”
因为这个 原因 和其它的 意见 ，该公司 召回 了几批产 品， 并停止生 产。
Chank 解读
呼吸器一般用的是起泡点测试方法，对于呼吸器中使用的疏水系统的选择也是有讲究的，需要
找专门的资料来参考参考，才能制订合适的确认参数。
对于堵塞的后果有比较好的解释了，但是不能忘记被污染或是泄露的情况。这又涉及到呼吸器
的清洗消毒和更换操作了。记录必须到位。
VIII. PUMPS
Pumps burn out and parts wear. Also, if pumps are static and not continuously in operation, their
reservoir can be a static area where water will lie. For example, in an inspection, it was noted that a
firm had to install a drain from the low point in a pump housing. Pseudomonas sp. contamination was
periodically found in their water system which was attributed in part to a pump which only
periodically is operational.
VIII．泵
泵的问题 在于 其容易烧 坏以 及部分组 件容 易磨损。 另外 ， 如果泵 静态 不用， 不 是连 续运行状 态，
其内部的 空间 可能变成 了一 个可以容 纳水 的静止区 域了 。例如， 在一 次检查中 发现 其水系统 经
常有假单 胞菌 污染，部 分原 因正是泵 的运 行不连续 。结 果工厂不 得不 在泵下方 安装 一个排水 装
置（来排 空泵 中积水） 。
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IX. PIPING
Piping in WFI systems usually consist of a high polished stainless steel. In a few cases, manufacturers
have begun to utilize PVDF (polyvinylidene fluoride) piping. It is purported that this piping can
tolerate heat with no extractables being leached. A major problem with PVDF tubing is that it requires
considerable support. When this tubing is heated, it tends to sag and may stress the weld (fusion)
connection and result in leakage. Additionally, initially at least, fluoride levels are high. This piping is
of benefit in product delivery systems where low level metal contamination may accelerate the
degradation of drug product, such as in the Biotech industry.
IX ．管道
注射用水 系统 中的管道 通常 是高抛光 的不 锈钢。在 不少 案例中， 工厂 开始采 用 PVDF （ 聚偏二
氟乙烯） 管道 。有趣的 是这 样的管道 即能 耐热又没 有可 提取物释 放。PVDF 管道的 主要问题 是
它需要客 观的 支撑强度 。当 该管道受 热时 ，会导致 松弛 ，可能压 迫焊 接处而导 致渗 漏。此外 ，
至少最初 的新 管道中氟 含量 很高。这 种管 道有益于 产品 传输系统 的是 ，低水平 的金 属污染， 而
金属污染 会加 速相关药 物产 品的降解 ，比 如在生物 技术 产业中。
One common problem with piping is that of "dead-legs". The proposed LVP Regulations defined
dead-legs as not having an unused portion greater in length than six diameters of the unused pipe
measured from the axis of the pipe in use. It should be pointed out that this was developed for hot 75 -
80o circulating systems. With colder systems (65 - 75oC), any drops or unused portion of any length
of piping has the potential for the formation of a biofilm and should be eliminated if possible or have
special sanitizing procedures. There should be no threaded fittings in a pharmaceutical water system.
All pipe joints must utilize sanitary fittings or be butt welded. Sanitary fittings will usually be used
where the piping meets valves, tanks and other equipment that must be removed for maintenance or
replacement. Therefore, the firm''s procedures for sanitization, as well as the actual piping, should be
reviewed and evaluated during the inspection.
对于管道 一个 普遍的问 题， 就是“ 死角” 问题 。LVP （大 容量非肠 道用 药，large volume parenterals ）
法规提案 中定 义的死角 是， 用在使用 管道 的轴心计 算， 不使用的 管道 长度超过 该管 道直径 的 6
倍。应该 指出 ，这是基 于热 的（75-80 度 ）循环系 统而 言。对于 冷一 些的系统 （65-75 度）， 任
何长度的 不使 用管道， 都有 形成生物 膜的 潜在可能 ， 应 该尽可能 的消 除， 或有 特殊 的清洁程 序。
4
在制药工 业的 水系统中 ， 不 应该有潜 在风 险的装置 。 所 有的管道 连接 应该采用 卫生 装置 或用 对
接焊缝的 方式 。在管道 碰到 需拆下来 维护 或修理的 设备 ，比如阀 门， 储罐和其 它的 设备时， 通
常要求使 用卫 生装置。 因此 ，公司的 管道 清洁的程 序， 以及实际 的管 道系统， 在审 计的时候 都
应该进行 审核 和评估。
Chank 解读
管道材质的选择要求考虑的点是：非吸附性，非溶出性，惰性以及相当强度和韧性。管道的安
装上需要关注的是：卫生性（不提供潜在污染源），完整性，非“死角”，易拆卸，易清洗消

4
例如卫生阀，隔膜阀等，那些不会滋生微生物的连接装置和设施。
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毒。 对于死角的定义最核心的不是 4D 或是 6D 的管道长度， 而是是否有这个条件去生长生物膜。
材质的热传导性如果不好，比如你使用的是 PVDF 管道，我估计这里说到的高温系统的 6D 原
则也就不能适用了。
X. REVERSE OSMOSIS
Another acceptable method for manufacturing Water for Injection is Reverse Osmosis (RO). However,
because these systems are cold, and because RO filters are not absolute, microbiological
contamination is not unusual. Figure 8 shows a system that was in use several years ago. There are
five RO units in this system which are in parallel. Since RO filters are not absolute, the filter
manufacturers recommend that at least two be in series. The drawing also illustrates an Ultraviolet
(UV) light in the system downstream from the RO units. The light was needed to control
microbiological contamination.
X ． 反 相渗透（RO ）
制备注射 用水 的另一个 可接 受的方法 就是 反渗透（RO ）。然而 ，由 于该系统 是冷 系统，RO 过
滤器也不 是完 全有效的 ，微 生物污染 是常 见的。图-8 显 示了多年 前使 用的一个 系统 。在这个 系
统中有 5 个平 行的反渗 透单 元。由 于 RO 过滤器不 是完 全有效的 ，过 滤器制造 商们 建议至少 有
两级反渗 透。 图纸中也 显示 了从 RO 单 元 出来，在 系统 的下游处 安装 了一个 UV 灯 ，这灯是 用
来控制微 生物 污染的。

Also in this system were ball valves. These valves are not considered sanitary valves since the center
of the valve can have water in it when the valve is closed. This is a stagnant pool of water that can
harbor microorganisms and provide a starting point for a biofilm.
还有，在 这个 系统中用 到的 是球阀， 球阀 是不被认 为是 卫生阀门 ，因 为当阀门 关闭 时，阀门 中
心会留有 水， 这就形成 一个 滞水池， 成为 微生物滋 养的 港湾，还 形成 了生物膜 的起 始点。
As an additional comment on RO systems, with the recognition of microbiological problems, some
manufacturers have installed heat exchangers immediately after the RO filters to heat the water to 75 -
80oC to minimize microbiological contamination.
对反渗透 系统 的另一个 建议 是, 考虑 到其 微生物问 题, 一些工厂 在反 渗透过滤 器后 紧接着就 安装
了热交换 器， 用来加热 水 到 75-80 度来 把微生物 污染 降低到最 低限 。
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With the development of biotechnology products, many small companies are utilizing RO and UF
systems to produce high purity water. For example, Figure 9 illustrates a wall mounted system that is
fed by a single pass RO unit.
随着生物 制药 的发展， 很多 小公司用 反渗 透和超滤 系统 来生产高 纯水 。比如， 图 9 阐述了一 个
壁挂式系 统只 含有一级 反渗 透单元。

As illustrated, most of these systems employ PVC or some type of plastic tubing. Because the systems
are typically cold, the many joints in the system are subject to contamination. Another potential
problem with PVC tubing is extractables. Looking at the WFI from a system to assure that it meets
USP requirements, without some assurance that there are no extractables would not be acceptable.
如上阐述过的， 很多系统采用了PVC( 聚氯乙烯) 或某些塑料材质的管道。 因为这类系统是典
型的冷系统， 系统中很多的连接点会遭受到污染。 另一个潜在的问题， 就是PVC 管具水萃性
5
。 要检查一 下系统，确 保生产出来 的注射用水 符合USP 的要求，如果 不能确保管 道没有水
萃性，将不会被接受的。
The systems also contain 0.2 micron point of use filters which can mask the level of microbiological
contamination in the system. While it is recognized that endotoxins are the primary concern in such a
system, a filter will reduce microbiological contamination, but not necessarily endotoxin
contamination. If filters are used in a water system there should be a stated purpose for the filter, i.e.,
particulate removal or microbial reduction, and an SOP stating the frequency with which the filter is to
be changed which is based on data generated during the validation of the system.
系统还包 括使 用点的 0.2 微 米的过滤 器， 可以降低 系统 中微生物 污染 的水平。 然而 在这样的 系
统中，内 毒素 问题是首 要的 问题，过 滤膜 可以降低 微生 物污染， 但无 法降低内 毒素 污染。如 果
系统中有 用到 这样的过 滤器 ，其用途 要说 明，比如 是去 除颗粒物 或降 低微生物 水平 ，还必须 有
SOP 规定 多久 更换该过 滤器 ，更换频 率应 该是在系 统验 证阶段积 累的 数据基础 上制 定的。
As previously discussed, because of the volume of water actually tested (.1ml for endotoxins vs.
100ml for WFI), the microbiological test offers a good index of the level of contamination in a system.

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即在水中一定条件下会有物质被萃取出来.
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Therefore, unless the water is sampled prior to the final 0.2 micron filter, microbiological testing will
have little meaning.
如前讨论， 考 虑到实际 检测 的水样量 （ 注 射用水 100 毫升 样 品 中只有 0.1ml 被用来检测内 毒素 ） ，
微生物测 试为 系统中微 生物 污染的水 平提 供了好的 参考 。因此， 除非 是在最后 的 0.2 微 米过滤
器之前取 样, 微生物测 试实 际的意义 不大 。
At a reinspection of this facility, it was noted that they corrected the deficient water system with a
circulating stainless steel piping system that was fed by four RO units in series. Because this
manufacturer did not have a need for a large amount of water (the total system capacity was about 30
gallons), they attempted to let the system sit for approximately one day. Figure 9 shows that at zero
time (at 9 AM on 3/10), there were no detectable levels of microorganisms and of endotoxins. After
one day, this static non-circulating system was found to be contaminated. The four consecutive one
hour samples also illustrate the variability among samples taken from a system. After the last sample
at 12 PM was collected, the system was resanitized with 0.5% peroxide solution, flushed, recirculated
and resampled. No levels of microbiological contamination were found on daily samples after the
system was put back in operation. This is the reason the agency has recommended that
non-recirculating water systems be drained daily and water not be allowed to sit in the system.
在对该厂 的复 查中，发 现工 厂水系统 的缺 陷已经整 改， 采用了一 套循 环系统的 不锈 钢管道， 用
四级 RO 组 处 理。 由于该 厂 对水的需 求量 不大 （水系 统 总的产能 约 30 加 仑） ， 他 们试图让 系 统
静置一天 ， 图 9 显示 ，在 起始点（3 月 10 号的 9 ：00am ），并没 有检测到 微生 物和内毒 素。 当
过了一天 后， 这个静置 的无 循环的系 统， 检测出被 污染 了。随后 每隔 一小时进 行了 四小时的 连
续取样， 显示 了所取样 品的 微生物含 量波 动。在 12 ：00pm 最后一个 样品收集 后， 用 0.5% 的双
氧水溶液 重新 对系统进 行灭 菌，清洗 ，重 新循环并 再次 取样。在 系统 回归正常 使用 后，在日 常
检查中， 又没 检测到微 生物 污染。这 就是 为什么当 局建 议对非循 环的 系统，需 要每 天排空， 水
不应该在 系统 中静置的 原因 。
Chank 解读
单纯的 RO 设备于注射用水的生产,目前已经不常见了,要注意本指南毕竟已经是近 16 年前的东
西了,很多设计目前都不用了.但是这里提到的潜在的污染途径还是值得注意的.这里的讨论很具
体了,可以直接作为设计和审计的主要考察点去考察.
XI. PURIFIED WATER SYSTEMS
Many of the comments regarding equipment for WFI systems are applicable to Purified Water
Systems. One type system that has been used to control microbiological contamination utilizes ozone.
Figure 10 illustrates a typical system. Although the system has purported to be relatively inexpensive,
there are some problems associated with it. For optimum effectiveness, it is required that dissolved
ozone residual remain in the system. This presents both employee safety problems and use problems
when drugs are formulated.
XI． 纯化水 系统
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对注射用 水系 统的设备 的很 多建议， 也适 用于纯化 水系 统。用来 控制 微生物污 染的 一种系统 是
利用臭氧 。 图-10 是一 个典 型的系统 。 这 个系统设 备相 对来说是 便宜 的， 不 过还是 有问题存 在的 。
为了灭菌 的合 适效力， 需要 在系统中 存有 适当的臭 氧残 留，这就 引起 了员工的 安全 问题和药 物
制剂在使 用中 的一些问 题。

Published data for Vicks Greensboro, NC facility showed that their system was recontaminated in two
to three days after the ozone generator was turned off. In an inspection of another manufacturer, it was
noted that a firm was experiencing a contamination problem with Pseudomonas sp. Because of
potential problems with employee safety, ozone was removed from the water prior to placing it in their
recirculating system. It has been reported that dissolved ozone at a level of 0.45 mg/liter will remain in
a system for a maximum of five to six hours.
位于北加 州 Greensboro 的 Vicks 化 工厂 发布的数 据表 明他们的 系统 在臭氧发 生器 关闭后 2-3 天
内就会被 污染 。在另一 家工 厂的检查 中， 发现工厂 曾经 有假单胞 细菌 的污染问 题。 由于对员 工
健康的潜 在风 险，臭氧 应该 在水回到 循环 系统之前 被除 去。有报 导说 ，系统中 溶解 在水里的 臭
氧浓度达 到 0.45mg/L 时， 会保持最 久 达 5-6 小时 。
Another manufacturer, as part of their daily sanitization, removes all drops off of their ozonated water
system and disinfects them in filter sterilized 70% isopropyl alcohol. This manufacturer has reported
excellent microbiological results. However, sampling is only performed immediately after sanitization
and not at the end of operations. Thus, the results are not that meaningful.
另一家工 厂， 作为日常 消毒 的一部分 ，除 去水系统 中所 有含臭氧 的水 ，并使 用 70% 异丙醇消 毒
处理过的 过滤 器进行消 毒处 理. 该工厂 报 告了良好 的微 生物结果 。然 而，取样 是在 灭菌后立 即
进行的， 而不 是在操作 后的 最终时刻 。因 此，结果 不是 那么有意 义。
Chank 解读
臭氧系统依然是目前纯化水消毒处理的常用手段,必须根据系统的实际规模和臭氧发生器的实际
功率来确保灭菌的有效性和残留臭氧的安全性.要注意的是不是所有的产品都适用于该方法消毒,
所以必要的产品兼容性试验是可以提供有用的数据和信息的.还必须考虑到臭氧对人员健康的潜
在危险,模拟消毒效果的试验对于使用最低浓度的臭氧来达到消毒的效果是很有必要的.
Figure 11 and Figure12 illustrate another purified water system which had some problems. Unlike
most of the other systems discussed, this is a one-way and not recirculating system. A heat exchanger
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is used to heat the water on a weekly basis and sanitize the system. Actually, the entire system is a
"dead-leg."
图-11 和图-12 显 示了有 问 题的另一 种纯 化水系统 。和 其它讨论 的大 多数的系 统不 同，该系 统是
个单向流 系统 ，而不是 循环 系统。一 个热 交换器被 用来 每周一次 加热 和灭菌水 系统 。实际上 ，
整个的系 统， 就是一个“ 死角” 。

Figure 11 also shows a 0.2 micron in line filter used to sanitize the purified water on a daily basis. In
addition to the filter housing providing a good environment for microbiological contamination, a
typical problem is water hammer that can cause "ballooning" of the filter. If a valve downstream from
the filter is shut too fast, the water pressure will reverse and can cause "ballooning". Pipe vibration is a
typical visible sign of high back pressure while passage of upstream contaminants on the filter face is
a real problem. This system also contains several vertical drops at use points. During sanitization, it is
important to "crack" the terminal valves so that all of the elbows and bends in the piping are full of
water and thus, get complete exposure to the sanitizing agent.
图-11 还显 示 了一个 0.2um 的管道过 滤器 ， 用来 每天消 毒处理纯 化水 系统。 此外， 在过滤器 管道
中提供了 微生 物污染的 一个 良好的环 境， 一个典型 的问 题就是水 锤会 引起过滤 器的 气泡现象 。
如果过滤 器的 下游水阀 门关 闭太快， 水压 会倒转， 而形 成气泡。 管道 振动就是 一个 典型的高 回
转压力的 可见 指征，而 因此 造成的上 游污 染物通过 了过 滤器是个 真正 的问题。 该系 统还涵盖 了
几个使用 点的 垂直弯点 。在 清洗消毒 的过 程中，把 终端 阀彻底打 开很 重要，这 样， 所有含水 的
关节和管 道弯 曲的地方 都能 完全暴露 到消 毒剂中。
It should be pointed out that simply because this is a one-way system, it is not inadequate. With good
Standard Operational Procedures, based on validation data, and routine hot flushings of this system, it
could be acceptable. A very long system (over 200 yards) with over 50 outlets was found acceptable.
This system employed a daily flushing of all outlets with 80oC water.
需要指出 的是 ，并不是 因为 系统是单 向系 统就有问 题, 这样的简 单判 断是不够 的。 基于良好 的
操作 SOP，基 于验证数 据和 日常的热 水冲 洗该系统 ，还 是可以被 接受 的。一个 很长 的系统（ 超
过 200 码） ，包 含 50 个以 上的出口 ，检 查中也被 认为 是可行的 ，这 个系统采 用 了 80 度的水 每
天冲洗所 有的 出口。
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The last system to be discussed is a system that was found to be objectionable. Pseudomonas sp. found
as a contaminant in the system (after FDA testing) was also found in a topical steroid product (after
FDA testing). Product recall and issuance of a Warning Letter resulted. This system (Figure 13) is also
one-way that employs a UV light to control microbiological contamination. The light is turned on only
when water is needed. Thus, there are times when water is allowed to remain in the system. This
system also contains a flexible hose which is very difficult to sanitize. UV lights must be properly
maintained to work. The glass sleeves around the bulb(s) must be kept clean or their effectiveness will
decrease. In multibulb units there must be a system to determine that each bulb is functioning. It must
be remembered that at best UV light will only kill 90% of the organisms entering the unit.
要讨论的 最后 一个系统 ，是 被检查发 现有 问题的。 在这 个系统中 ，检 测到假单 胞菌 污染物（ 在
FDA 检 测后 ） ， 这个污染 物也在外 用的 激素产品 中被 检测到 （ 在 FDA 检测 后） 。 产品被召 回 ，
并签发了 警告 信。该系 统（ 图-13 ）也是 个单向系 统， 采用了 UV 灯 来控制微 生物 污染。UV 灯
只在用水 的时 候开启。 因此 ， 经常有 水保 留在系统 中。 该系统还 包含 一段很难 清洁 的软管。UV
灯必须适 当的 维护以确 保其 有效。在 紫外 灯灯泡周 围的 玻璃套子 必须 保持洁净 ，否 则他们的 有
效性就会 降低 。在多灯 管单 元中，必 须有 系统监测 各个 灯泡都是 有效 运行的。 必须 记住的是 ，
即便是最 好 的 UV 灯，只 能杀灭进 入单 元的 90% 的有 机体。

Chank 解读
这个环节讨论到的 UV 灯,还需要考虑其使用的时间,以及保留相关的记录.当然这里对我们传统
一概否认的死角也有了特例说明,对于公司不能做硬件修正的条件下的系统,或许可以提供有意
义的借鉴和参考.过滤器的反冲是很致命的问题,一个合理的操作规程可以避免过滤器的使用问
题.需要操作工进行有效的培训,熟悉这些单元的特点,然后有针对性地编写 SOP 用于日常操作和
监控.
XIII. PROCESS WATER
Currently, the USP, pg. 4, in the General Notices Section, allows drug substances to be manufactured
from Potable Water. It comments that any dosage form must be manufactured from Purified Water,
Water For Injection, or one of the forms of Sterile Water. There is some inconsistency in these two
statements, since Purified Water has to be used for the granulation of tablets, yet Potable Water can be
used for the final purification of the drug substance.
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XIII ． 工艺用水
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现在，在USP 第 4 页的 通则 部分，允 许在 原料药生 产中 用饮用水 。 也建议了 任何 剂型的制 剂，
其生产都 必须 用纯化水 ，注 射用水或 任一 种的无菌 水。 这样的声 明中 ，有不一 致的 地方，就 是
片剂制造 中必 须用到纯 化水 ，而原料 要生 产的最终 纯化 ，却还能 用饮 用水。
The FDA Guide to Inspection of Bulk Pharmaceutical Chemicals comments on the concern for the
quality of the water used for the manufacture of drug substances, particularly those drug substances
used in parenteral manufacture. Excessive levels of microbiological and/or endotoxin contamination
have been found in drug substances, with the source of contamination being the water used in
purification. At this time, Water For Injection does not have to be used in the finishing steps of
synthesis/purification of drug substances for parenteral use. However, such water systems used in the
final stages of processing of drug substances for parenteral use should be validated to assure minimal
endotoxin/ microbiological contamination.
FDA 原 料要 检查的指 南， 提到了原 料要 生产中的 水的 质量， 尤其 是 非肠道用 制剂 的原料药 生产
的水。在 原料 药中发现 的过 量的微生 物或 内毒素的 污染 ，都来源 于纯 化阶段用 到的 水。目前 ，
还没规定 在非 肠道用药 的原 料药生产 的最 终合成/ 纯化 步骤一定 要用 到注射用 水。 然而， 用 到非
肠道用药 的原 料药生产 最终 阶段的水 ，水 系统应该 验证 确保内毒 素/ 微生物污 染控 制在最低 。
In the bulk drug substance industry, particularly for parenteral grade substances, it is common to see
Ultrafiltration (UF) and Reverse Osmosis (RO) systems in use in water systems. While ultrafiltration
may not be as efficient at reducing pyrogens, they will reduce the high molecular weight endotoxins
that are a contaminant in water systems. As with RO, UF is not absolute, but it will reduce numbers.
Additionally, as previously discussed with other cold systems, there is considerable maintenance
required to maintain the system.
在原料药 生产 工业， 尤其是 非肠道用 药的 原料， 在水系 统中通常 用到 超滤 （UF ） 和 反渗透 （RO ）
系统。 但是超 滤对于降 低热 原不是很 有效 ， 他们 能去除 水系统中 的高 分子量的 内毒 素。RO ，UF
虽然不是 绝对 有效的， 但可 以降低污 染物 的数目。 此外 ，和以前 讨论 到的其它 冷系 统一样， 系
统需要适 当的 维护。
For the manufacture of drug substances that are not for parenteral use, there is still a microbiological
concern, although not to the degree as for parenteral grade drug substances. In some areas of the world,
Potable (chlorinated) water may not present a microbiological problem. However, there may be other
issues. For example, chlorinated water will generally increase chloride levels. In some areas, process
water may be obtained directly from neutral sources.
对于不是 生产 非肠道用 药的 原料药生 产， 仍然有微 生物 污染的讨 论， 虽然程度 不及 非肠道用 药
的级别。 在世 界的某些 地区 ，饮用水 （氯 化过的） 也许 不会有微 生物 问题，然 而， 仍会存在 其
它问题， 比如 ，氯化过 的水 ，通常增 加了 含氯的水 平。 在一些地 区， 工艺用水 直接 来自中性 水
源。

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关于这个说法, 建议读者参考最新的 USP 规定.
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In one inspection, a manufacturer was obtaining process water from a river located in a farming region.
At one point, they had a problem with high levels of pesticides which was a run-off from farms in the
areas. The manufacturing process and analytical methodology was not designed to remove and
identify trace pesticide contaminants. Therefore, it would seem that this process water when used in
the purification of drug substances would be unacceptable.
在一次检 查中 ，一个工 厂的 工艺用水 来自 一个农场 附近 的一条河 。他 们曾经碰 到的 问题，是 来
自农场区 域的 水中含高 含量 的杀虫剂 。生 产的工艺 和检 测方法学 ，是 不能去除 或追 踪到杀虫 剂
污染物的 。因 此，用于 该原 料药纯化 步骤 的该工艺 用水 ，是不能 被接 受的。
Chank 解读
这个环节基本解决了原料药生产用什么水的问题.还是按照产品用途进行区分,用于非肠道给药
制剂的水对微生物和内毒素的限度要求就高,否则就不是那么严格.水源来自城市用水,需要了解
其基本的质量标准,国内的自来水还不能达到欧美饮用水的标准.对于来自自然环境的水,比如井
水,河水和湖水,也必须对周边环境和水质本身有基本的了解.避免水质污染造成的潜在产品污染.
实际在发酵生产中,由于水质的问题造成的各种问题也是层出不穷,需要大家注意.
XIV. INSPECTION STRATEGY
Manufacturers typically will have periodic printouts or tabulations of results for their purified water
systems. These printouts or data summaries should be reviewed. Additionally, investigation reports,
when values exceed limits, should be reviewed.
XIV． 审计 策略
工厂通常 都有 他们纯化 水系 统周期性 的打 印图纸或 表格 化的监测 结果 。应该评 估这 些打印图 纸
和汇总数 据。 此外，当 发现 有超标的 数据 时，应该 查看 相应的调 查报 告。
Chank 解读
有经验的检查人员应该查看多年的系统运行数据.并着重关注变化的趋势和异常的数据.还必须
学会和设备设施的更换,清洗,消毒,故障的特殊时间点结合起来,就可以比较真实地判断出企业在
系统运行管理上的实际情况和状态了.
Since microbiological test results from a water system are not usually obtained until after the drug
product is manufactured, results exceeding limits should be reviewed with regard to the drug product
formulated from such water. Consideration with regard to the further processing or release of such a
product will be dependent upon the specific contaminant, the process and the end use of the product.
Such situations are usually evaluated on a case-by-case basis. It is a good practice for such situations
to include an investigation report with the logic for release/rejection discussed in the firm''s report. End
product microbiological testing, while providing some information should not be relied upon as the
sole justification for the release of the drug product. The limitations of microbiological sampling and
testing should be recognized.
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由于水系 统的 微生物测 试， 通常在制 剂生 产以后才 能得 到，有超 标的 结果时， 需要 评估用此 水
生产的制 剂的 结果。关 于对 制剂的进 一步 的处置或 放行 ，有赖于 特定 污染物本 身， 制造工艺 和
产品的最 终用 途。这种 情况 通常是具 体问 题具体分 析。 在公司的 调查 报告中涵 盖放 行或是不 放
行的逻辑 性探 讨是很好 的做 法。终产 品的 微生物检 测， 虽然提供 了一 些信息， 但不 能作为产 品
放行的唯 一判 断。应该 考虑 到微生物 取样 和检测的 局限 性。
Chank 解读
快速微生物检测方法的应用可以减少受影响产品的批次和数量,提高解决问题的效率,并对最终
的受影响产品的放行与否提供科学的依据(一般都可以有效地鉴别出污染菌的种类).
Manufacturers should also have maintenance records or logs for equipment, such as the still. These
logs should also be reviewed so that problems with the system and equipment can be evaluated.
In addition to reviewing test results, summary data, investigation reports and other data, the print of
the system should be reviewed when conducting the actual physical inspection. As pointed out, an
accurate description and print of the system is needed in order to demonstrate that the system is
validated.
工厂还必 须保 留设备( 比如 蒸馏塔) 的维 护记录或 日志 。 这些 记录应 该被审核 ， 以 便评估系 统和 设
备的问题 。

在实际审 计中 ， 除了检查 测 试结果， 汇 总 数据， 调查 报 告和其它 数据 ， 打印的系 统 图纸一定 要 查
看。如上 面指 出的，系 统的 精确描述 和打 印图纸， 是要 被用来显 示该 系统是否 经过 验证的。

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