 2006年美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病研究学会(EASD)联合发表的《成年2型糖尿病患者的高血糖管理共识》和ADA2007版《糖尿病治疗指南》,均着眼于利用现有的治疗手段,鼓励临床医师积极干预以使血糖达标。以下就这两项文件作一简要介绍。
尽早启用胰岛素治疗——恢复β细胞功能,有助于血糖达标
英国2型糖尿病前瞻性研究(UKPDS)的主要研究者Turner教授指出,UKPDS研究对当前2型糖尿病治疗的重要启示是:我们没有尽早、充分、积极地使用胰岛素。2型糖尿病的传统治疗模式是从饮食运动开始,继而单用口服降糖药(OAD),然后根据血糖情况调整药物剂量,如果不能满意控制血糖,则开始联合治疗,最后过渡到胰岛素治疗。这种阶梯式治疗模式使患者处于高血糖状态的时间很长,当不得不使用胰岛素时,胰岛β细胞功能已几乎丧失殆尽。ADA/EASD共识和ADA指南指出,目前新的治疗理念是在更多保留β细胞功能的情况下,尽早启动胰岛素治疗。
1. 解读最新IDF指南和ADA指南
2007年版ADA指南与2006年ADA/EASD共识均明确表示,对于二甲双胍(MET)单药治疗不满意的患者,加用基础胰岛素(主要指睡前加用长效胰岛素类似物甘精胰岛素或中效胰岛素NPH)与加用磺脲类(SU)和噻唑烷二酮类都是合理的二线治疗选择,其中加用基础胰岛素是使患者血糖达标最有效的方法。共识推荐:尽早启动胰岛素治疗,对血糖水平很高、预计单药口服无法达标(糖化血红蛋白HbA1C>10%)的患者,甚至建议将胰岛素作为一线用药,使血糖尽快降到目标范围。指南强调,只要HbA1C≥7%就必须启动下一步治疗,先使空腹血糖(FBG)达标,继而才考虑餐后血糖治疗。
2. 循证医学证据
近年来,许多国内外专家对早期使用胰岛素治疗作出了肯定的评价,这为国际糖尿病联盟(IDF)指南和ADA指南提供了循证医学证据。
瑞典Akvarsson等的一项随机、对照、多中心研究纳入了胰岛细胞抗体阴性、病程0~2年的39例2型糖尿病患者,将其随机分成2组,分别给予混合胰岛素注射和格列本脲治疗,随访2年余,监测其胰岛β细胞功能、血糖控制情况和生活质量,并每年进行1次胰高血糖素刺激C肽试验。结果显示,1年后,胰岛素组经胰高血糖素刺激后C肽水平增加了0.14 nmol/L,而格列本脲组却下降了0.12 nmol/L,两组相比有显著差异;2年后,胰岛素组的空腹胰岛素水平显著高于格列本脲组。治疗第1年内,2组的HbA1C水平下降都很明显,但在治疗第2年末,格列本脲组出现了明显反弹,而胰岛素组仍继续保持降低后水平。这表明,早期应用胰岛素治疗可延长内源性胰岛素分泌功能,有助于血糖的长期控制。
控制空腹血糖——血糖达标的基础
2006年ADA/EASD共识和2007版ADA指南充分肯定了控制FBG在糖尿病治疗中的重要地位,并明确提出要首先使FBG达标,只有在FBG达标而HbA1C未达标时,才考虑针对餐后血糖的治疗。
既往一项研究证实了餐后血糖与FBG密切相关。该研究纳入21例不需要使用胰岛素的2型糖尿病患者,其中2例接受饮食、运动治疗,另19例接受OAD治疗。结果显示,餐后血糖及血糖自基线的变化与FBG正相关,提示随着FBG的逐渐正常化,餐后2小时血糖也更易降到正常范围。
2003年的一项研究进一步证实了FBG在整体血糖控制中的重要性。研究结果表明,HbA1C水平越高,FBG对HbA1C的贡献越大(图1)。例如当HbA1C达到8.5%~9.2%时,FBG对HbA1C的贡献仍能达到50%以上。
LANMET研究表明,FBG与HbA1C水平高度相关,如果将患者FBG控制到<100 mg/dl,则可将HbA1C控制在<7%的水平。该研究还发现,在36周治疗期的最后12周,患者的FBG水平与36周时HbA1C之间的关系可以用公式表示:HbA1C(%)=[(4.78±0.49)+(0.40±0.082)]×FBG(mmol/L)。这再次证明,积极控制FBG是治疗达标的重要环节和途径,而基础胰岛素对FBG良好的控制作用,为治疗达标提供了安全、有效的保证。
空腹高血糖主要反映的是肝脏内生葡萄糖增加。降低FBG的措施很多,最常见的是增加夜间的药物作用,而基础胰岛素是较好的选择,因为基础胰岛素治疗可使血糖的曲线下面积减少50%,因此补充外源性基础胰岛素可有针对性地纠正这一病理生理异常。除可补充内源性基础胰岛素不足外,外源性基础胰岛素还可使胰岛β细胞获得休息,而且FBG下降的同时,餐后血糖也常得到改善。近期的研究亦显示,控制FBG在100 mg/dl以下是恢复生理性双相胰岛素分泌模式的重要前提。以上这些研究结果均成为ADA/EASD共识和ADA指南提出单药不能达标的患者要联合基础胰岛素治疗的坚实基础。
早期使用基础胰岛素改善餐后血糖除与降低FBG相关外,还可能与改善餐后胰岛素分泌有关。正常人在葡萄糖刺激下产生“双相”胰岛素应答,即在葡萄糖水平升高后1~3分钟胰岛素水平立即升高(第一时相),6~10分钟降至基线水平,然后再次逐渐升高(第二时相)。第一时相的胰岛素分泌有显著抑制内源性糖异生和脂肪分解的作用,对维持糖耐量正常、控制餐后血糖升高具有重要作用。2型糖尿病患者最主要的病理生理特点为第一时相胰岛素分泌反应的减弱或缺失,这可直接导致第二时相胰岛素分泌反应的过度代偿,从而增加胰岛负担,甚至可引起患者的餐前低血糖。因此,恢复第一时相胰岛素分泌反应可使随后的胰岛素需求大大减少,从而起到节约胰岛素和减轻胰岛负担的作用。
早期启动基础胰岛素治疗——糖尿病治疗达标的关键
如何选择合适的胰岛素制剂来优化糖尿病治疗?2005年IDF糖尿病治疗指南指出,在饮食、运动及OAD均不能控制HbA1C<7.5%时,应在原治疗基础上加用胰岛素。而2007ADA指南认为,应更加积极地控制HbA1C,并且更加明确了胰岛素治疗方案,提出MET+生活方式干治疗后,如果HbA1C≥7%,则最有效的方案是加用基础胰岛素。这符合Rosenstock教授提出的胰岛素治疗原则:尽可能通过胰岛素治疗恢复生理性胰岛素分泌模式,同时治疗方案应简便易行,最大限度地避免低血糖,并应遵循“治疗达标”的基本原则。
2005年ADA年会上发表的一项开放、随机、对照研究证实,对于单药口服不能达标的患者,加用基础胰岛素的效果优于加用第2种OAD。研究者在SU或MET单药治疗无效的2型糖尿病患者中观察了加用吡格列酮(PIO)或甘精胰岛素48周的疗效。所有受试者均为服用SU(≥1/2最大量)或MET(1~2.5 g/d)≥3个月、血糖控制不达标(8%≤HbA1C≤12%)的2型糖尿病患者。研究过程中SU或MET的剂量不变。甘精胰岛素起始剂量为10 U/d,PIO的起始剂量为15 mg/d。研究结束时甘精胰岛素的平均用量为79.6 U/d,PIO为41.5 mg/d,HbA1C分别为6.7%和7.0%,平均分别下降2.6%和2.3%(P≤0.05)。这一结果表明,OAD单药治疗失效后,相对于PIO,甘精胰岛素对血糖的控制更理想。因此,为使血糖尽快达标,单药治疗不满意的患者应考虑首选加用基础胰岛素。
2007年一项为期24周、多中心、开放、随机、平行临床研究比较了甘精胰岛素+OAD与直接换用预混胰岛素70/30的降糖效果。该研究纳入364例血糖控制不佳的2型糖尿病患者,在OAD(格列美脲+MET)基础上加用甘精胰岛素(每天早晨1次)或停用OAD改为预混70/30(bid)。对130例年龄≥65岁、OAD治疗血糖控制不佳[FBG≥120 mg/dl、HbA1C在7.5%~10.5%之间]、初次使用胰岛素的患者进行亚组分析(甘精+OAD,n=67;70/30,n=63)。结果显示,70/30组和甘精+OAD组的校正后HbA1C较基线分别下降了1.4%和1.9%(P=0.003),但后者达到HbA1C≤7%(FPG≤100 mg/dl)的患者比例更高(55.2%对30.2%,P=0.006),低血糖事件更少(3.68/人-年对9.09/人-年,P=0.008),FPG下降更明显(57 mg/dl对40 mg/dl,P=0.002)。该结果进一步说明,早期使用基础胰岛素是启动胰岛素治疗的最佳方案,可安全、有效地促进HbA1C达标。
小 结
ADA/EASD共识和ADA指南在近年获得大量循证医学证据的基础上,强调对HbA1C>7%的2型糖尿病患者应采用积极的调整血糖治疗方案,推荐尽早启动基础胰岛素治疗。在当前血糖控制状况极不满意的形势下,我们应改变传统的阶梯式治疗模式,采用更积极的治疗策略,努力为患者提供更好的血糖控制方案,从而进一步提高血糖控制达标率。
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