摘要: 来自美国哈佛医学院,日本庆应义塾大学(Keio University)等处的研究人员发现通过抑制一种基因发挥作用可以激活慢性骨髓性白血病患者体内生成癌细胞的干细胞,使其变得容易受药物攻击。
生物通报道: 白血病俗称血癌,是一种造血系统恶性肿瘤。慢性骨髓性白血病患者体内生成癌细胞的干细胞通常处于潜伏期,几乎不发生增殖,因此药物很难对其奏效。 来自美国哈佛医学院,日本庆应义塾大学(Keio University)等处的研究人员发现通过抑制一种基因发挥作用可以激活慢性骨髓性白血病患者体内生成癌细胞的干细胞,使其变得容易受药物攻击。 这种基因即PML的基因,研究认为PML基因表达活跃的患者,其体内生成癌细胞的干细胞基本上都处于休眠状态,抗癌药物难以对它们发挥作用。研究还 显示患病实验鼠被人为去除PML基因后,其体内生成癌细胞的干细胞变得活跃。研究人员由此认为,PML基因可抑制生成癌细胞的干细胞的活动。 进一步,研究人员还发现给患白血病的实验鼠服用抑制PML基因的三氧化二砷,再用抗癌药物对实验鼠进行治疗。结果发现,实验鼠体内生成癌细胞的干细胞以及其他白血病细胞全部消失,而且白血病没有复发。 这一研究成果与今年陈竺院士研究组的最新Science文章结论呼应,他们发现三氧化二砷在慢性粒细胞白血病(CML)的治疗上,是直接作用于CBL基因。这就意味着,三氧化二砷同样也可以应用到与CBL相关的肠癌等多种肿瘤。 据医药网报道,三氧化二砷是传统中药砒霜中的主要成分。上世纪70年代,哈医大一院中医科和血液科的医生创造性地将三氧化二砷应用于急性早幼粒细胞
白血病(M3型)的患者,之后又拓展到经维甲酸治疗复发的M3型病例上,其完全缓解率突破90%以上。在此临床报告的基础上,上海陈竺、王振义等学者首次
从分子生物学及基因水平揭示了三氧化二砷诱导早幼粒白血病细胞凋亡的机理。此后,全世界的学者开始将三氧化二砷引入肝癌、淋巴瘤等多种肿瘤的研究领域,取
得了一项又一项科学成果。 最新Science文章中,研究人员主要解析三氧化二砷(俗称砒霜)治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)分子机制,揭示了癌蛋白PML-RAR 是砷剂治疗APL的直接药物靶点。他们发现三氧化二砷直接与癌蛋白PML端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合,诱导蛋白质发生构象变化和多聚化,继而发生 SUMO化、泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范 例。这一成果丰富了APL靶向治疗的理论,对于推动其它类型白血病和实体瘤的分子靶向治疗研究也具有十分重要的指导意义。 研究人员基于对前期研究结果的分析和对重要科学问题的敏感性,提出砷剂很可能直接靶向PML-RAR 癌蛋白,发挥特异性治疗作用。药物分子靶点的研究首先需要解决的难题是对药物进行标记和示踪。三氧化二砷是一种小分子无机化合物,难以标记。研究人员巧妙 地借助两种有机砷-一种用生物素加以标记,另一种则在与蛋白相邻巯基结合后可以发出红色荧光信号,证实了砷剂在细胞内可以直接结合癌蛋白PML-RAR ,而未标记的三氧化二砷则能竞争性抑制此种结合。进一步的追踪则将砷的结合部位定位到癌蛋白上的PML结构域。随后,研究人员利用生物技术合成PML结构 域蛋白,通过多种质谱和光谱学分析证实砷通过与半胱氨酸形成砷硫配位共价键结合到PML结构域上。他们又与其他课题组合作,借助结构生物学和生物物理学的 方法解析了砷与PML蛋白结合的配位模式和局部结构。PML-RAR 癌蛋白的PML部分含有锌指结构域,生理条件下与锌结合,研究者通过核磁共振技术发现砷在较高浓度下可以竞争性替换锌与蛋白的结合。接着,他们又解析了砷 的结合如何决定该癌蛋白的命运这一问题,通过细胞内、外的实验发现砷剂结合PML结构域后诱导蛋白质构象变化和多聚化,促进其与一种介导翻译后修饰的酶 UBC9之间的相互作用增强,使癌蛋白更容易被一种类泛素样蛋白SUMO修饰,继而发生泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向 分化和凋亡。使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。 目前香港大学医学院及玛丽医院通过10年的努力,终于成功把砒霜研发成口服砷剂药物,用以治疗白血病,病人可把药水带回家自行按剂量饮用,一般每天服用两茶匙,每个疗程期为两年。 专家提醒,虽然随着对砷剂研究的愈加深入,砷剂不再局限于治疗急性早幼粒细胞白血病,在对肝、肺、胰、胃、骨、淋巴等器官实体肿瘤的治疗中也正发挥作用,但是老百姓千万不能私自购买砒霜治疗癌症。如果真的需要,也必须在医生的指导下使用。 PML targeting eradicates quiescent leukaemia-initiating cells |
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