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近20~30年来，抗菌药耐药现象迅速蔓延，不仅成为临床治疗上的一大棘手问题，而且也成为微生物生态学和公共卫生的重大威胁。耐药时代如何将现有抗菌药应用得更好几乎成为一个历史的使命。抗菌药药动学(PK)整合药效学（PD）即PK/PD的研究在很大程度上承担了这一使命，并取得重要进展。在近日由中国药学会抗生素专业委员会主办的第十一届全国抗生素（微生物药物）学术会议上，复旦大学附属中山医院何礼贤教授强调了耐药时代优化抗菌药治疗至关重要，并介绍了几种优化抗菌药治疗的临床策略，以期在临床治疗中尽可能达到高效和最低耐药的目的。
据何礼贤介绍，发达国家的抗菌药物控制非常严格。过去主张等待病原学诊断明确后再选择敏感或针对性抗菌药物开始治疗，但上世纪90年代以来，众多研究表明，延迟抗菌治疗会显著影响预后。以社区获得性肺炎为例，从患者到医院就诊至第1剂抗菌药物使用，时间超过8小时组病死率较短于8小时组显著为高。后来的研究进一步表明，开始抗菌治疗时间应短于4小时。严重脓毒症和脓毒症休克则应在临床诊断后1小时内开始经验性抗菌治疗。除了尽早开始经验性治疗外还要求广谱，至少覆盖前3～4位主要病原菌。在抗菌治疗开始前必须留取病原学诊断标本，并及时输送和接种。经验性治疗的针对性或特异性不强，需要在48～72小时病原学诊断报告后，结合临床治疗反应重新进行一次病情评价。倘若病原学诊断结果具有较高特异性或者能确认诊断时，则可将最初的广谱治疗方案改为针对性的窄谱抗菌药物。“这就是所谓的降阶梯治疗，也称流线型治疗。”
何礼贤说，降阶梯治疗的策略尤其或者主要适用于重症感染，是为改善预后采用广谱联合治疗与为避免耐药而尽可能缩短广谱抗菌药使用时间，两者之间目前所找到的一个平衡点或妥协方案，也是基于目前病原学诊断时间滞后而采取的抗感染治疗两阶段（经验治疗和靶向治疗）设计。
当前在降阶梯治疗实践中，有人错误地将降阶梯治疗策略与目前出台的抗菌药用药政策相对立，不敢使用。对此他认为，抗菌药政策的一时滞后或僵化可能是存在的，但用长远的眼光来看它们不是对立的，重要的是用科学的力量和更深入的研究去影响政策的制定者。
早在上世纪70年代，因为庆大霉素耐药率的上升，开始了阿米卡星与庆大霉素循环（轮换）使用的研究，结果不甚一致。自上世纪80年代以来，有不少关于在ICU实施循环用药策略的研究。何礼贤介绍道，2003年法国报道，pellegrin大学医院自1996年起7年内在呼吸机相关性肺炎(VAP)治疗中实施循环用药，对早发性VAP（<7天）按阿莫西林/克拉维酸、头孢噻肟、头孢曲松、头孢匹罗的顺序每个月轮换；对晚发性VAP（>7天）则按头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、替卡西林/克拉维酸、头孢他定的顺序每个月轮换，结果VAP的发生率从23％降至16.3％（有统计学意义），晚发性VAP患者G－杆菌对抗菌药特别是对哌拉西林/他唑巴坦和头孢吡肟的敏感性改善。
何礼贤透露，关于循环用药能否降低耐药率也有不少阴性研究结果的报道，因而存在争议。在实践中循环用药的周期、药物轮换的选择与顺序、耐药机制相同的不同品种如何安排等许多疑问目前尚不能回答。近来对于循环用药大多倾向于持否定态度，但是美国胸科学会和感染病学会2005年共同制定的“医院获得性肺炎指南”认为这一策略符合处方多样化，可以分散抗菌药选择性压力。
在第三代头孢菌素特别是头孢他啶对肠杆菌科细菌耐药率不断增高，常引起医院内暴发流行的情况下，应用头孢吡肟或哌拉西林/他唑巴坦取代头孢他啶等能够抵抗AmpC酶或超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的药物治疗临床感染，并限制头孢他啶的使用，以减少头孢他啶耐药，称为干预策略，也称策略性换药。
何礼贤谈到，目前已有不少研究证明，干预策略可以降低产ESBLs的肺炎克雷伯菌等肠杆菌科对头孢他啶的耐药率，恢复其敏感性。由于作为产ESBL危险因素头孢菌素的限制使用，多耐药菌的出现减少，除头孢他啶外的其他药物如阿米卡星、环丙沙星以及哌拉西林/他唑巴坦本身的敏感性亦提高。部分研究还表明，应用哌拉西林/他唑巴坦干预还伴随有万古霉素耐药肠球菌（VRE）和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）的分离率降低。碳青霉烯类药物亚胺培南用作干预策略，虽然可以减少产ESBLs菌株的出现，但会导致铜绿假单胞菌对该类药物耐药率的显著上升，故不推荐作为干预用药。
“减少抗菌药暴露时间也可以降低耐药”。何礼贤表示，既往关于抗菌疗程的规定均系专家建议，并无循证医学证据的支持。抗结核和抗疟短程治疗的成功激发起人们对抗菌治疗短程疗法的探索，目前已在呼吸道感染、泌尿道感染、肠道感染、伤寒、复杂性腹腔感染、心内膜炎和导管相关性血流感染进行了广泛的研究，大多获得正面结果。慢性阻塞性肺疾病急性加重疗程缩短至3天、社区获得性肺炎疗程缩短至5天已为相当多的研究证明与传统的7～14天疗程一样有效。
何礼贤还举例说，医院获得性肺炎特别是呼吸机相关肺炎向来被认为治疗难度很大，抗菌疗程一般不少于两周。最近欧洲一项多中心随机对照401例呼吸机相关肺炎的研究表明，除铜绿假单胞菌等非发酵菌外，8天与15天两个疗程组的病死率分别为18.8％与17.2％，复发率分别为28.8％和26.0％，差别均无显著性；而短程治疗组无抗菌药物天数显著多于长程组（13.1天对8.7天，有统计学意义）；在复发病例中分离到的多耐药革兰氏阴性杆菌的比率短程组显著低于长程组（41.2％对62.0％，有统计学意义）。美国胸科学会2005年医院获得性肺炎新指南明确指出，恰当的初始经验性治疗应努力将疗程从传统的14～21天缩短至7天，只要证明病原菌不是铜绿假单胞菌，而且对初始治疗有良好反应。短程治疗适用于无多耐药危险因素、免疫健全宿主胞外菌的早期急性感染，宜选用组织穿透力强的杀菌剂，并适当提高剂量。
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